Распад гемоглобина в тканях

–Поиск по дневнику

–Подписка по e-mail

–Статистика

Пятница, 03 Февраля 2012 г. 12:36 + в цитатник

Гемоглобин – сложный железосодержащий белок; основной дыхательный пигмент и главный компонент эритроцита. Молекула гемоглобина состоит из гема, содержащего атом двухвалентного железа и белка глобина. Основная функция гемоглобина – это перенос кислорода из легких в ткани и углекислого газа из тканей в легкие.

Но, при попадании гемоглобина в плазму крови нарушается его способность присоединять кислород, то есть образовывать оксигемоглобин, вследствие чего прекращается снабжение тканей кислородом, следовательно, возникает состояние кислородного голодания всего организма в целом. Происходит понижение кислородной емкости крови вследствие инактивации гемоглобина при гемической гипоксии. Наиболее чувствительными к кислородному голоданию являются ЦНС, сердечная мышца, ткани почек и печени. Попадание гемоглобина в плазму крови могло бы вызвать:

1) Повышение пульса до 5600 ударов в минуту
Растворенный в плазме крови гемоглобин не способен в полной мере взаимодействовать с кислородом, следовательно, ухудшается снабжение кислородом тканей (возникает тканевая гипоксия). Итак, для нормального функционирования всего организма следует доставлять кислород к тканям в необходимом для жизни объеме, что и достигается увеличением пульса. Но такое резкое повышение пульса почти в 80 раз (с 60-80 ударов до 5600), естественно, сказывается на работе сердца не в лучшую сторону и приводит к износу сердечной мышцы.

2) Увеличение объема перекачиваемой крови (до 365л)

Увеличение объема крови в организме стабилизировало бы поступление достаточного количества кислорода в ткани и органы, но привело бы к большой нагрузке на сердце и износу сердечной мышцы, так как увеличился объем перекачиваемой жидкости. Все это стало бы причиной рабочей или компенсаторной гипертрофии сердца (большая нагрузка привела к увеличению размеров сердца).

3) Повышение осмотического давления

Растворение гемоглобина в плазме крови создавало бы повышение осмотического давления (более 100мм рт. ст.), что исключало бы возможность фильтрации крови в почках. Это привело бы к попаданию вредных (токсичных) веществ в кровь, следовательно, привело бы к отравлению всего организма, в том числе и сердца. Гемоглобин представляет собой соединение железа с протопорфирином, который способен образовывать комплексы с различными металлами, такими как Cu, Zn, Mg. К тому же, в водных растворах под действием кислорода воздуха и других окислителей гемм окисляется, железо переходит в окисную форму, теряя один электрон. При этом образуется гемин – комплекс окисного железа с протопорфирином. Гемин является катионом, следовательно, может образовывать соединения, взаимодействуя с анионами. Например, хлоргемин, йодгемин, бромгемин и т.д. В щелочной среде гемин может присоединять ион гидроксила (OH). При этом получается гематин. Кроме образования оксигемоглобина и карбгемоглобина возможно образование других его производных, таких как метгемоглобин, карбоксигемоглобин, сульфгемоглобин, гемохром и метгемальбумин.

Увеличение концентрации солей и белков способствует изменению онкотического давления, что приводит к нарушению водного обмена (Это привело бы к тому, что вода начала бы оставаться и накапливаться во внутренней среде организма). Возможно скопление жидкости в полости перикарда (в количестве более 30мл). При этом наблюдается одышка, снижается систолическое давление и появляется застой крови в органах. Гидроперикард при большом количестве жидкости затрудняет работу сердца и приводит к увеличению его размеров.

4) Большое количество белков в плазме крови, вызванное растворением гемоглобина повышает вязкость крови, что вызывает нарушение процессов гемодинамики, следовательно, возникает затруднение циркуляции крови на уровне капилляров, как следствие недостаток кислорода тканям – тканевая гипоксия.

5) При растворении гемоглобина нарушается работа почек, так как нарушается процесс всасывания в капсуле Шумлянского – Боумена, что приводит к нарушению процесса фильтрации крови в почках, а следовательно, происходит забивание (закупорка) почечных канальцев, приводящее к некрозу почечных канальцев и ОПН (острой почечной недостаточности), которые приводят к нарушению сердечно – сосудистой деятельности и развитию анемии. Все это приводит к поражению организма токсичными веществами. В первую очередь страдает ЦНС и сердечная мышца.

6) Отравление организма продуктами распада гемоглобина, такими как билирубин, биливердин, железо, порфирины с развитием острой порфирии и желтухи. При желчнокаменной болезни в составе желчных камней наряду с их основным компонентом – холестерином обнаруживается непрямой билирубин, который вследствие плохой растворимости выпадает в осадок в желчном пузыре в виде билирубината кальция, который и участвует в формировании камней. Итак, токсичные продукты распада гемоглобина поражают ЦНС, а так же сердечную мышцу.

Продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней, затем они разрушаются (состарившиеся эритроциты фагоцитируются макрофагами, главным образом в селезенке, а также в печени и костном мозге; в микросомальной фракции ретикуло-эндотелиальной системы клеток) и освобождается гемоглобин. В организме человека в течение 1 ч разрушается примерно 100-200 млн эритроцитов. Гем повторно не используется: он распадается с образованием железа и желчных пигментов; железо реутилизируется, а желчные пигменты выводятся из организма.

Распад гемоглобина в печени начинается с разрыва a-метиновой связи между I и II кольцами порфиринового кольца, т.е окисляется один из метеновых мостиков тетрапиррольной структуры гемма, углерод метеновой группы превращается в оксид углерода СО. Этот процесс катализируется НАДФ-содержащей оксидазой ЭПР (гем-оксигеназой) с помощью кислорода и НАДФН и приводит к образованию зеленого пигмента вердоглобина (холеглобина):

В приведенных структурных формулах здесь и далее в желчных пиг­ментах М-метильная СН3-группа, В-(—СН=СН2)-винильная группа и П-(—СН2—СН2—СООН)- остаток пропионовой кислоты.

Как видно из приведенных формул, в молекуле вердоглобина еще сохраняются атом железа и белковый компонент. Имеются эксперимен­тальные доказательства, что в этом окислительном превращении гемо­глобина принимают участие витамин С, ионы Fe2+ и другие кофакторы. Дальнейший распад вердоглобина, вероятнее всего, происходит спонтанно с освобождением железа, белка-глобина и образованием одного из желчных пигментов зеленого цвета − биливердина. Спонтанный распад сопровождается перераспре­делением двойных связей и атомов водорода в пиррольных кольцах и метановых мостиках. Образовавшийся биливердин ферментативным путем при участии биливердинредуктазы восстанавливается в печени в оранжевый или красно-коричневый билирубин, являющийся основным желчным пигментом у человека и плотоядных животных:

Интенсивный цвет гема и других порфиринов является результатом сопряжения многочисленных двойных связей, которые образуют две резонансно стабилизированные (мезомерные) системы.

Основное место образования билирубина − печень, селезенка и, по-видимому, эритроциты (при распаде их иногда разрывается одна из метановых связей в протопорфирине). Образовавшийся во всех этих клет­ках билирубин поступает в печень, откуда вместе с желчью попадает в желчный пузырь. Билирубин, образовавшийся в клетках системы макрофагов, называется свободным, или непрямым, билирубином, поскольку вследствие плохой растворимости в воде он легко адсорбируется на белках плазмы крови и для его определения в крови необходимо предварительное осаждение белков спиртом и только после этого билирубин вступает во взаимодействие с диазореактивом.

Так как билирубин нерастворим в воде, плохо растворим в плазме, его транспорт в крови осуществляется в комплексе с альбумином.

В крови взрослого здорового человека содержится относительно по­стоянное количество общего билирубина-от 4 до 26 мкмоль/л, в среднем 15 мкмоль/л. Около 75% этого количества приходится на долю непрямого билирубина. Повышение его концентрации в крови до 35 мкмоль/л при­водит к желтухе. Более высокий уровень билирубина в крови вызывает явления тяжелого отравления.

Непрямой билирубин, поступая с током крови в печень, подвергается обезвреживанию путем связывания с активированной глюкуроновой кислотой. В этом процессе принимают участие УДФ-глюкуроновая кислота и особый фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза — фермент, находящийся в ЭР печени, а также в незначительных количествах в почках и слизистой кишечника. При этом к билирубину присоединяются 2 остатка глюкуроновой кислоты (к карбоксильным группам боковым цепям билирубина сложноэфирными связями) с образованием комплекса − билирубин-диглюкуронида, дающего прямую реакцию с диазореактивом. Образующийся диглюкуронид билирубина переносится в желчь путем активного транспорта против градиента концентрации. Этот транспорт является скорость-лимитирующей стадией метаболической трансформации билирубина в печени. Лекарственные препараты, такие, как, например фенобарбитал, могут индуцировать образование конъюгата и транспортный процесс.

В желчи всегда присутствует прямой билирубин. В крови количество прямого и непрямого билирубина, а также соотношение между ними резко меняются при по­ражениях печени, селезенки, костного мозга, болезнях крови и т. д., поэтом) определение содержания обеих форм билирубина в крови имеет существен­ное значение при дифференциальной диагностике различных форм желтухи. При желчнокаменной болезни в составе желчных камней наряду с основным их компонентом-холестерином всегда обнаруживается непрямой били­рубин. Вследствие плохой растворимости в воде он выпадает в осадок в желчном пузыре в виде билирубината кальция, участвующего в фор­мировании камней.

Коньюгация с глюкуроновой кислотой существенно изменяет свойства билирубина. Билирубин тлксичен, особенно для мозга; глюкурониды билирубина не токсичны. Билирубин нерастворим в воде, а билирубинглюкуронид растворим. Таким образом, в результате коньюгации билирубина происходит его детоксикация и облегчается выведение его из организма.

Дальнейшая судьба желчных пигментов, точнее билирубина, связана с их превращениями в кишечнике под действием бактерий. Сначала глюкуроновая кислота под действием бактериальных ферментов (β-глюкуронидаза) гидролитически отщепляется от комплекса с билирубином и далее свободный билирубин подвергается восстановлению по двойным связям, образуя две группы продуктов: бесцветные стеркобилиногены и уробилиногены, которые выводятся из кишечника с калом (95% от общего количества). В сутки человек выделяет около 200−300 мг желчных пигментов. Стеркобилиногены и уробилиногены легко окисляется под действием света и кислорода воздуха в стеркобилин и уробилины, имеющие желтую окраску.

Остальная часть стеркобилиногенов и уробилиногенов всасывается из кишечника в кровь и затем вновь попадает в желчь (энтерогепатическая циркуляция), а частично выводится через почки (1−2 мг за сутки), минуя печень. Желчные пигменты практически всегда содержатся в желчных камнях, а часто являются их основыми компонентами.

Наряду с гемоглобином, по аналогичному пути разрушаются группы гема и у других гемсодержащих белков (миоглобина, цитохрома, каталазы, пероксидазы). Однако их вклад в образование желчных пигментов (250 мг в сутки) составляет лишь примерно 10-15%.

Определение концентрации желчных пигментов в крови и моче применяют при выяснении происхождения желтух. Если с мочой выделяется повышенное содержание уробилиногена, то это является свидетельством недостаточности функции печени, например, при печеночной или гемо­литической желтухе, когда печень частично теряет способность извлекать этот пигмент из крови воротной вены. Химически уробилиноген (мезо­билиноген) неидентичен стеркобилиногену (уробилиногену) мочи. Исчезно­вение стеркобилиногена (уробилиногена) из мочи при наличии билирубина и биливердина является свидетельством полного прекращения поступления желчи в кишечник. Такое состояние часто наблюдается при закупорке протока желчного пузыря (желчнокаменная болезнь) или общего желчного протока (желчнокаменная болезнь, раковые поражения поджелудочной железы и др.).

Таким образом, количественный и качественный анализ желчных пиг­ментов в моче может представлять большой клинический интерес.

Повышенный уровень билирубина (>10 мг/л) называется гипербилирубинемией. Билирубин диффундирует из крови в периферические ткани и окрашивает их в желтый цвет. Это особенно легко заметить на белой конъюктиве глаза, в таком случае говорят о желтухе.

Распад гемоглобина осуществляется в процессе переваривания гемопротеидов в желудочно–кишечном тракте и в тканях при распаде эритроцитов.

В желудке в процессе переваривания под действием пепсина отщепляется глобин, к гему присоединяется HCl с образованием солянокислого гематина коричневого цвета. Поэтому при желудочных кровотечениях содержимое желудка приобретает шоколадный оттенок. В кишечнике отщепляется соляная кислота, и постепенно формируются пигменты дегтярно-черного цвета. Поэтому при кишечных кровотечениях стул имеет чёрный цвет.

Распад гемоглобина в тканях происходит при распаде эритроцитов (у взрослых через 120 дней, у детей около 80 дней) в лимфоидных клетках, костном мозге, селезёнке, печени. Освободившийся гемоглобин при распаде эритроцитов соединяется с белком гаптоглобином и транспортируется в клетки РЭС (ретикуло-эндотелиальная – система), где происходит распад гемоглобина.

На первом этапе под действием гемоксигеназы происходит разрыв одного метинового мостика. Тетрапиррольная структура гемоглобина разворачивается и образуется вердоглобин. Вердоглобин расщепляется на глобин, железо и биливердин (пигмент зелёного цвета). Затем биливердин восстанавливается в билирубин (оранжево-желтый пигмент). Билирубин плохо растворим в воде и очень токсичен. Для транспорта гидрофобного билирубина в печень происходит его адсорбция на белках плазмы крови, вследствие чего повышается гидрофильность билирубина. Данная форма билирубина называется свободный билирубин (неконъюгированный), так как химически он с белками не связан или непрямой билирубин, так как он даёт цветную реакцию не сразу, а после осаждения белков.

Непрямой билирубин поступает в печень, захватывается гепатоцитами и обезвреживается путём присоединения к нему глюкуроновой кислоты с образованием сначала моноглюкуронида, а затем диглюкуронида билирубина. Эта форма билирубина также имеет 2 названия: связанный билирубин, так как он химически связан с глюкуроновой кислотой или прямой билирубин, так как сразу даёт качественную цветную реакцию. Далее прямой билирубин с затратой энергии АТФ экскретируется в жёлчь, и в составе жёлчи поступает в тонкий кишечник.

В кишечнике под действием микрофлоры отщепляется глюкуроновая кислота и образуется новый пигмент мезобилиноген (уробилиноген). Часть его по vena porta поступает в печень, где в норме он разрушается до дипирролов и трипирролов и выводится с жёлчью. Другая часть мезобилиногена в кишечнике переходит в стеркобилиноген. Основная часть стеркобилиногена (около 300 мг) выводится через кишечник в виде стеркобилиногена (коричневый пигмент). Другая часть его по системе геморроидальных вен попадает в кровь и выводится через почки в составе мочи (около 4 мг).