Амилоидные бляшки в мозге

Сон способен играть еще более важную роль в сохранении ваших воспоминаний согласно полученным исследовательской командой из Университета имени Вашингтона в Сент-Луисе данным. Ученые собирали у добровольцев спинномозговую жидкость, используя тонкие трубочки, вставленные им в нижнюю часть спины. Каждый час в течение тридцати шести часов они брали небольшой образец жидкости, пока участники разговаривали, смотрели телевизор, ели или спали. Их интересовало содержание в ней амилоида.

Как вы уже знаете, ученые давно исследуют микроскопические амилоидные бляшки, образующиеся в мозгу людей, чтобы понять, как именно они формируются и какую роль играют в потере памяти. Амилоид образуется в клетках головного мозга, а затем попадает и в позвоночник, где его содержание ученые как раз и могут измерить.

Исследователями были замечены несколько важных закономерностей. Во-первых, они обнаружили наличие у амилоида суточного ритма. Это значит, что, подобно приливам, его уровень уменьшается и увеличивается изо дня в день. За всплеском выделения амилоида следует продолжительное затишье, после чего цикл начинается снова, и так происходит день за днем.

Вопрос заключается в том, какие именно механизмы управляют этим циклом? Возможно, что, определив причины увеличения и снижения концентрации амилоида, мы научимся управлять им и сможем предотвратить его негативное влияние на умственную деятельность, которое он, судя по всему, оказывает.

Возможно, производство амилоида увеличивается во время приема пищи. Или же физическая активность приводит к всплеску его уровня, а во время отдыха он снова идет на спад. А может быть, амилоид, подобно многим известным гормонам, живет по циклу день – ночь.

Так что ученые из Сент-Луиса решили установить видеокамеры, чтобы видеть, чем занимаются добровольцы, и одновременно с этим брать пробы для измерения уровня амилоида в их спинномозговой жидкости. Они наблюдали за тем, как участники ели, разговаривали, читали, смотрели телевизор, работали за компьютером и даже принимали ванну. Они отслеживали положение их тела – лежа, стоя или сидя. Их интересовало поведение амилоида – снижалось ли оно или увеличивалось в зависимости от смены вида деятельности.

Вот что в итоге они нашли: было неважно, лежали, сидели или стояли люди – положение их тела не играло абсолютно никакой роли. Также не имело значения, читали ли они молча газету или просто прогуливались по комнате. Не было практически никакой разницы, сидели ли они с закрытыми глазами или же подвергали свой мозг интенсивной стимуляции программой по телевизору или видеоигрой.

Значение имело то, бодрствовали они или нет. Оказалось, что уровень амилоида повышается во время бодрствования и снижается во время сна. Ученые выдвинули предположение, что во время сна мозг становится способным очищать себя от залежей амилоида.

А это значит, что вы на самом деле можете в некотором роде контролировать производство амилоида у себя в организме. Если вы посреди ночи работаете над проектом по работе, смотрите сериал или перекусываете на кухне, то ваш мозг не спит вместе с вами и печет, как блины, новые порции амилоида. Если же вместо этого вы отправитесь спать, то на амилоидной фабрике наконец можно будет погасить свет. Чем раньше вы отправитесь на боковую, тем быстрее «завод по производству амилоида сможет закрыться на ночь». Сон помогает вам избавляться от амилоида.

Ученые из Сент-Луиса заметили еще кое-что. У молодых людей сон намного эффективнее способствует прекращению выработки амилоида, чем у пожилых. Однако даже для стариков он по-прежнему остается крайне полезным. Мораль всей этой истории состоит том, что недостаток сна – это одна из худших вещей, которые вы только можете сделать со своим мозгом. Вашим нейронам просто не терпится, когда же вы наконец уляжетесь поудобней и крепко заснете.

Пока вы читаете эту книгу, я попрошу вас взглянуть на часы. Если время уже перевалило за десять вечера, то немедленно закройте ее и отправляйтесь в постель. Ваш мозг устал, пора прекратить его подталкивать на производство новых порций амилоида.

Прозрачный мозг и 3D атлас амилоидных бляшек

Исследователи из университета Рокфеллера (США) использовали недавно разработанный метод визуализации, делающий ткань мозга прозрачной. Это позволило им увидеть объемную картину расположения скоплений патологического белка, бета-амилоидных бляшек, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера.

Наличие и распределение в мозге скоплений патологического белка бета-амилоида, который считается «спусковым механизмом» для цепочки событий, ведущих к гибели нейронов, до последнего времени определяли, анализируя срезы мозга. Подготовка срезов отнимает много времени, последующая трехмерная реконструкция требует кропотливой работы и может оказаться неточной. В любом случае, полученное представление будет ограниченным, потому что мозг – сложная трехмерная структура, с множеством взаимосвязанных компонентов, которую трудно полноценно реконструировать по данным срезов. Нужен был способ увидеть картину в целом.

Такие методы пространственной визуализации мозга как позитронно-эмиссионная и функциональная магнитно-резонансная томография показывают активность различных зон мозга, но для изучения распределения бета-амилоида непригодны. Зато в самый раз пришелся недавно разработанный метод под названием iDISCO (immunolabeling-enabled 3D imaging of solvent cleared organs).

Ткань мозга примерно на 60% состоит из жиров. Если их удалить, мозг становится, по словам ученых, твердым и прозрачным, почти «как стекло». По методике iDISCO мозг пропитывают составом, который придает жирам электрический заряд, а потом подвергают воздействию электрического поля с противоположным зарядом. Получается «магнит», который «вытягивает» жир из мозга.

Сами бляшки окрашивали с помощью иммунологических методов, после чего они стали видны в объеме – в целом полушарии мозга мыши и в небольших фрагментах мозга человека. Оказалось, что у мышей-моделей болезни Альцгеймера бляшки достаточно малы, однородны по размеру и форме и не сгруппированы, в отличие от мозга больного человека, где видна неоднородность, бляшки более крупные, и наблюдаются сложные трехмерные амилоидные структуры.

Скопления бета-амилоида окрашены лиловым цветом

Ученые надеются, что сопоставляя симптомы пациента и посмертную картину распределения в его мозге бета-амилоида, можно будет научиться различать типы болезни Альцгеймера, которая может оказаться не одним, а несколькими состояниями, потому что не всегда количество амилоидных бляшек соответствует тяжести заболевания. Иногда бляшек много, но слабоумие не наступает, а иногда бляшек вроде бы нет, но есть симптомы заболевания. Возможно, по этой причине проваливаются клинические испытания разрабатываемых препаратов: потому, что они имеют разную эффективность при разных вариантах болезни. Пока нет способа эти варианты различать, и трехмерная визуализация бляшек, их расположения, анализ структур, которые они образуют, может помочь научиться этому.

Читать статьи по темам:

Читать также:

Болезнь Альцгеймера: ранняя диагностика

Наиболее известный из ассоциированных с болезнью Альцгеймера генетических вариантов – APOE e4 – может оказывать свое губительно влияние задолго до появления первых симптомов заболевания.

Мозг способен компенсировать пагубное действие амилоидных бляшек

На ранних стадиях болезни Альцгеймера мозг человека может особым образом реорганизовываться, что откладывает появления симптомов заболевания.

Болезнь Альцгеймера: насколько мы близки к решению проблемы?

Очень редко случаются дни, когда в медицинских новостных лентах нет ни одного сообщения об исследовании, посвященном болезни Альцгеймера. Однако на каком этапе развития находится это исследовательское направление?

Еще один антидиабетический препарат поможет при болезни Альцгеймера?

Антидиабетический препарат прамлинтид уменьшает количество бета-амилоидных бляшек в ткани мозга и улучшает способность к обучению и запоминанию в двух экспериментальных моделях болезни Альцгеймера.

Подавление иммунного ответа поможет при болезни Альцгеймера?

Инактивация иммунного комплекса, запускающего воспалительные реакции в ткани головного мозга, подавляет течение болезни Альцгеймера.

Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009

Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618

Человеческие антитела против патогенного белка, вызывающего болезнь Альцгеймера, уничтожают опасные белковые отложения в мозге больных.

Болезнь Альцгеймера, как и прочие нейродегенеративные заболевания, начинается из-за того, что в нервных клетках мозга появляется слишком много белковых молекул в неправильной пространственной конформации, которые из-за своей неправильности слипаются вместе и образуют нерастворимые комплексы, вредящие нейрону и, в конце концов, доводящие его до гибели. Патогенным оказывается не всякий белок; в случае болезни Альцгеймера это бета-амилоид и тау-белок, и один из характерных признаков заболевания – так называемые амилоидные бляшки, скопления бета-амилоидных пептидов, которые появляются в мозге больного. Пока ещё не вполне понятно, как именно подобные белки вредят нейронам, однако несомненно, что они действительно вредят.

Очевидно, что лекарства против нейродегенеративных болезней должны, с одной стороны, подавлять появление патогенных белков и их взаимодействие между собой, с другой – уничтожать уже сформировавшиеся отложения, то есть те самые пресловутые бляшки. Многие здесь делают ставку на иммунотерапию: антитела, специфично связывающиеся с молекулами бета-амилоида, могли бы предотвратить их слипание и спровоцировать уничтожение уже сформировавшихся амилоидных отложений. Однако до поры до времени особых прорывов тут не происходило: иммунотерапевтические методы давали в лучшем случае лишь весьма умеренный эффект. Но с антителами, полученными сотрудниками биотехнологической компании Biogen, Inc., дела обстоят совершенно иначе.

Как известно, антитела синтезируют В-лимфоциты. Джефф Севиньи (Jeff Sevigny) и его коллеги нашли среди В-лимфоцитов человека те, что производят иммуноглобулины против бета-амилоидного пептида – препарат таких антител получил название адьюканумаб (aducanumab). Эксперименты с трансгенными мышами, у которых в мозге формировались отложения из человеческого амилоида, показали, что введённые в кровь антитела проникают в мозг животных, связываются с нитчатыми амилоидными скоплениями, переводя их в растворимое состояние, и активируют клетки микроглии, которые представляют собой мозговой отдел иммунной системы. (Обычные иммунные клетки, блуждающие по нашему телу, в мозг проникнуть не могут.) Активированная микроглия начинает в буквальном смысле поглощать амилоиды, которые стали растворимыми благодаря препарату адьюканумабу.

Но это животные, к тому же трансгенные, а что же люди? Для участия в клинических испытаниях пригласили 165 пациентов в возрасте от 50 до 90 лет, у которых синдром Альцгеймера либо присутствовал в мягкой форме, либо находился в так называемом продромальном периоде, когда некоторые симптомы уже указывают на болезнь, но клинически она ещё никак не проявляется. Некоторые из участников эксперимента получали плацебо, в других же четырёх группах использовали препарат антител в разных концентрациях. Иммуноглобулины вводили раз в месяц, и таких введений было четырнадцать. По ходу дела сорок пациентов по разным причинам выбыли из исследования, так что в результате в каждой из пяти групп осталось от 21 до 32 человек. Состояние мозга оценивали с помощью позитронно-эмиссионной томографии и специального радиоактивно меченого вещества, оседавшего в амилоидных отложениях и тем самым делавшего их видимыми для томографа.

В общем и целом, как пишут авторы работы в Nature, альцгеймерические бляшки у людей заметно уменьшались, и это уменьшение даже назвали «беспрецедентным» – по сравнению с другими попытками такого рода. Исчезновение амилоидных отложений происходило тем активнее, чем выше была доза экспериментального лекарства. Некоторые когнитивные тесты показали, что у тех пациентов, которые получали препарат антител, умственные способности слабели не так быстро, как у тех, которые получали плацебо, и что тут опять же всё зависело от дозы препарата. В то же время стоит отметить, что другие тесты никаких когнитивных различий не обнаружили. С другой стороны, некоторые специалисты, в частности, Рональд Петерсен (Ronald Petersen) из Клиники Мейо, говорят, что пока не стоит придавать большое значение оценкам когнитивного состояния – чтобы они стали достоверными, нужно больше испытуемых и больше времени на исследования.

Сейчас идёт очередной этап клинических испытаний, в котором участвует больше людей. Исследователи надеются, что им удастся не только подтвердить первоначальные результаты, но и понять, что делать с побочным эффектом, который особенно заметно проявлялся у некоторых пациентов, получавших наибольшую дозу препарата – томография показала, что у них в некоторых участках мозга возникали небольшие отёки и микроскопические кровоизлияния, приводившие к головной боли. Одно из объяснений состоит в том, что амилоидные отложения порой формируются вплотную к кровеносным сосудам, и, когда эти отложения начинают растаскивать антитела, то сосуды реагируют на их работу несколько болезненно. Но, повторим, хотелось бы надеяться, что в дальнейших клинических экспериментах побочные эффекты удастся преодолеть.