Жалобы при остром лейкозе

Острый лейкоз — клональное (онкологическое) заболевание, первично возникающее в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови. Морфологический субстрат острыx лейкозов — бластные клетки.

Как и для большинства других опухолевых заболеваний, для острых лейкозов невозможно выделить специфический этиологический фактор.

Острые лейкозы делятся на ряд видов, среди которых наибольшее значение имеют острый лимфобластный и острый миелобластный лейкозы.

Необходимо отметить, что острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический никогда не обостряется — таким образом, термины «острый» и «хронический» используются только из-за удобства; значение этих терминов в гематологии отличается от значения в других медицинских дисциплинах. Исключением является лишь хронический миелобластный лейкоз, острая или терминальная фаза которого характеризуется развитием бластного криза — появлением в крови и костном мозге 30-90 % бластных клеток, то есть развитием острого миелобластного (или лимфобластного) лейкоза.

Содержание

Виды [ править | править код ]

• Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ)

• Острый малодифференцированный лейкоз
• ОМЛ без созревания
• ОМЛ с созреванием
• Острый промиелобластный лейкоз
• Острый миеломонобластный лейкоз
• Острый монобластный лейкоз
• Острый эритромиелоз
• Острый мегакариобластный лейкоз

Эпидемиология [ править | править код ]

Ежегодно регистрируется 35 новых случаев острых лейкозов на 1 млн населения. Структура заболеваемости в значительной степени зависит от возраста. ОЛЛ чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота ОМЛ одинакова во всех возрастных rpуппах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

Патогенез [ править | править код ]

В основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови, что влечёт за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз.

Степень злокачественности опухолевых клеток при острых лейкозах с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для острых лейкозов правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при острых лейкозах в большинстве вариантов изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется возникновением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии.

Следствием мутации стволовой клетки является развитие в костном мозге клона клеток, утративших способность к созреванию. Неопластический клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови. Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови обусловливает выпадение соответствующих функций периферической крови, что влечёт за собой развитие клинических симптомов заболевания. англ. ¶

Морфология [ править | править код ]

Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка плазмы могут варьировать. Бласты составляют 10-20 % мозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических и иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды суданом чёрным, ШИК-реакция, гистоферментохимические акции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров B-, T-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов..

В периферической крови и в костном мозге описывается феномен «лейкемического провала» («hiatus leucemicus»), развивающийся за счёт наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.

В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань.

Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезёнке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. Возможна лейкозная инфильтрация слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин.

Клинические проявления [ править | править код ]

Клинические проявления одинаковы для всех вариантов острых лейкозов и могут быть довольно полиморфными. Начало заболевания может быть внезапным или постепенным. Для них не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков. Только тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьёзное.

Характерна комбинация синдромов недостаточности костного мозга и признаков специфического поражения.

В связи с лейкозной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит (некротическая ангина). Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий к смерти.

Тяжесть состояния больного может быть обусловлена выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом, дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами).

Использование активной цитостатической терапии повлияло на течение острых лейкозов, то есть привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с этим в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания:

• первая атака,
• ремиссия (полная или неполная),
• рецидив (первый, повторный).

Недостаточность костного мозга [ править | править код ]

Она проявляется в виде инфекционных осложнений, ДВС-синдрома, геморрагического и анемического синдромов.

Развитие инфекционных осложнений происходит вследствие иммунодефицита, вызванного нарушением функции лейкоцитов. Чаще всего инфекционные осложнения имеют бактериальное происхождение, грибковые и вирусные инфекции встречаются реже. Могут развиться ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис.

Геморрагический синдром при острых лейкозах обусловлен тромбоцитопенией, повреждением печени и стенок сосудов. Он проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются «синячки» и петехии небольшого размера. Появление геморрагий легко провоцируется самыми незначительными воздействиями — трением одежды, легкими ушибами. Могут иметь место носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей. Геморрагический синдром может привести к весьма опасным осложнениям — кровоизлияниям в головной мозг и желудочно-кишечным кровотечениям.

Анемический синдром проявляется в виде бледности, одышки, учащённое сердцебиения, сонливости.

ДВС-синдром чаще имеет место при промиелоцитарном лейкозе.

Специфическое поражение [ править | править код ]

Отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита.

Может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками, при этом десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы.

Пролиферативный синдром может проявляться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезёнки, печени. В ряде случаев на коже появляются лейкемиды — приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции. Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, жёлтым, розовым.

Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникает метастазирование лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга. Клинически возможны проявления различной тяжести — от головной боли до тяжелых очаговых поражений.

Манифестация острого лейкоза может быть внезапной или стертой.

Острый лейкоз – опухолевое поражение кроветворной системы, морфологической основой которого выступают незрелые (бластные) клетки, вытесняющие нормальные гемопоэтические ростки. Клиническая симптоматика острого лейкоза представлена прогрессирующей слабостью, немотивированным подъемом температуры, артралгиями и оссалгиями, кровотечениями различных локализаций, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, гингивитами, стоматитами, ангинами. Для подтверждения диагноза необходимо исследование гемограммы, пунктата костного мозга, биоптата подвздошной кости и лимфоузлов. Основу лечения острых лейкозов составляют химиотерапевтические курсы и сопроводительная терапия.

Общие сведения

Острый лейкоз – форма лейкемии, при которой нормальное костномозговое кроветворение вытесняется мало дифференцированными клетками-предшественниками лейкоцитов с их последующим накоплением в периферической крови, инфильтрацией тканей и органов. Термины «острый лейкоз» и «хронический лейкоз» отражают не только длительность течения заболевания, но также морфологическую и цитохимическую характеристику опухолевых клеток. Острый лейкоз является наиболее частой формой гемобластозов: он развивается у 3-5 из 100 тыс. человек; соотношение взрослых и детей – 3:1. При этом у лиц старше 40 лет статистически чаще диагностируется острый миелоидный лейкоз, а у детей – острый лимфобластный лейкоз.

Причины острого лейкоза

Первопричиной острого лейкоза является мутация гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону. Мутация кроветворной клетки приводит к нарушению ее дифференцировки на ранней стадии незрелых (бластных) форм с дальнейшей пролиферацией последних. Образующиеся опухолевые клетки замещают нормальные ростки гемопоэза в костном мозге, а в дальнейшем выходят в кровь и разносятся в различные ткани и органы, вызывая их лейкемическую инфильтрацию. Все бластные клетки несут в себе одинаковые морфологические и цитохимические признаки, что свидетельствует в пользу их клонального происхождения от одной клетки-родоначальницы.

Причины, запускающие мутационный процесс, не известны. В гематологии принято говорить о факторах риска, повышающих вероятность развития острого лейкоза. В первую очередь, это генетическая предрасположенность: наличие в семье больных с острым лейкозом практически утраивает риск заболевания у близких родственников. Риск возникновения острого лейкоза повышается при некоторых хромосомных аномалиях и генетических патологиях – болезни Дауна, синдроме Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича и Луи-Барра, анемии Фанкони и др.

Вероятно, что активация генетической предрасположенности происходит под действием различных экзогенных факторов. В числе последних могут выступать ионизирующая радиация, химические канцерогены (бензол, мышьяк, толуол и др.), цитостатические препараты, используемые в онкологии. Нередко острый лейкоз становится следствием противоопухолевой терапии других гемобластозов – лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, миеломной болезни. Подмечена связь острых лейкозов с предшествующими вирусными инфекциями, угнетающими иммунную систему; сопутствующими гематологическими заболеваниями (некоторыми формами анемий, миелодисплазиями, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и др.).

Классификация острого лейкоза

В онкогематологии общепринята международная FAB-классификация острых лейкозов, дифференцирующая различные формы заболевания в зависимости от морфологии опухолевых клеток на лимфобластные (вызываемые низкодифференцированными предшественниками лимфоцитов) и нелимфобластные (объединяющие остальные формы).

1. Острые лимфобластные лейкозы взрослых и детей:

2. Острые нелимфобластные (миелоидные) лейкозы:

• о. миелобластный (вызван неконтрорлируемой пролиферацией предшественников гранулоцитов)
• о. моно- и о. миеломонобластный (характеризуются усиленным размножением монобластов)
• о. мегакариобластный (связан с преобладанием недифференцированных мегакариоцитов – предшественников тромбоцитов)
• о. эритробластный (обусловлен пролиферацией эритробластов)

3. Острый недифференцированный лейкоз.

Течение острых лейкозов проходит ряд стадий:

• I (начальную) – преобладают общие неспецифические симптомы.
• II (развернутую) – характеризуется четко выраженными клиническими и гематологическими симптомами гемобластоза. Включает: дебют или первую «атаку», неполную или полную ремиссию, рецидив или выздоровление
• III (терминальную) – характеризуется глубоким угнетением нормального гемопоэза.

Симптомы острого лейкоза

Манифестация острого лейкоза может быть внезапной или стертой. Типично начало, характеризующееся высокой лихорадкой, интоксикацией, потливостью, резким упадком сил, анорексией. Во время первой «атаки» больные отмечают упорные боли в мышцах и костях, артралгии. Иногда начальная стадия острого лейкоза маскируется под ОРВИ или ангину; первыми признаками лейкемии могут быть язвенный стоматит или гиперпластический гингивит. Довольно часто заболевание обнаруживается случайно при профилактическом исследовании гемограммы или ретроспективно, когда острый лейкоз переходит в следующую стадию.

В развернутом периоде острого лейкоза развиваются анемический, геморрагический, интоксикационный и гиперпластический синдромы.

Анемические проявления обусловлены нарушением синтеза эритроцитов, с одной стороны, и повышенной кровоточивостью – с другой. Они включают бледность кожных покровов и слизистых, постоянную усталость, головокружение, сердцебиение, повышенное выпадение волос и ломкость ногтей и др. Усиливается выраженность опухолевой интоксикации. В условиях абсолютной лейкопении и упадка иммунитета легко присоединяются различные инфекции: пневмонии, кандидоз, пиелонефрит и т. д.

В основе геморрагического синдрома лежит выраженная тромбоцитопения. Диапазон геморрагических проявлений колеблется от мелких единичных петехий и синяков до гематурии, десневых, носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений и пр. По мере прогрессирования острого лейкоза кровотечения могут становиться все массивнее вследствие развития ДВС-синдрома.

Гиперпластический синдром связан с лейкемической инфильтрацией как костного мозга, так и других органов. У больных острым лейкозом наблюдается увеличение лимфоузлов (периферических, медиастинальных, внутрибрюшных), гипертрофия миндалин, гепатоспленомегалия. Могут возникать лейкозные инфильтраты кожи (лейкемиды), оболочек мозга (нейролейкоз), поражение легких, миокарда, почек, яичников, яичек и др. органов.

Полная клинико-гематологическая ремиссия характеризуется отсутствием внекостномозговых лейкемических очагов и содержанием бластов в миелограмме менее 5% (неполная ремиссия – менее 20%). Отсутствие клинико-гематологических проявлений в течение 5 лет расценивается как выздоровление. В случае увеличения бластных клеток в костном мозге более 20%, их появления в периферической крови, а также выявления внекостномозговых метастатических очагов диагностируется рецидив острого лейкоза.

Терминальная стадия острого лейкоза констатируется при неэффективности химиотерапевтического лечения и невозможности достижения клинико-гематологической ремиссии. Признаками данной стадии служат прогрессирование опухолевого роста, развитие несовместимых с жизнью нарушений функции внутренних органов. К описанным клиническим проявлениям присоединяются гемолитическая анемия, повторные пневмонии, пиодермии, абсцессы и флегмоны мягких тканей, сепсис, прогрессирующая интоксикация. Причиной смерти больных становятся некупируемые кровотечения, кровоизлияния в мозг, инфекционно-септические осложнения.

Диагностика острого лейкоза

Во главе диагностики острых лейкозов стоит оценка морфологии клеток периферической крови и костного мозга. Для гемограммы при лейкемии характерна анемия, тромбоцитопения, высокая СОЭ, лейкоцитоз (реже лейкопения), присутствие бластных клеток. Показателен феномен «лейкемического зияния» – промежуточные стадии между бластами и зрелыми клетками отсутствуют.

С целью подтверждения и идентификации разновидности острого лейкоза выполняется стернальная пункция с морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипическим исследованием костного мозга. При исследовании миелограммы обращает внимание увеличение процента бластных клеток (от 5% и выше), лимфоцитоз, угнетение красного ростка кроветворения (кроме случаев о. эритромиелоза) и абсолютное снижение или отсутствие мегакариоцитов (кроме случаев о. мегакариобластного лейкоза). Цитохимические маркерные реакции и иммунофенотипирование бластных клеток позволяют точно установить форму острого лейкоза. При неоднозначности трактовки анализа костного мозга прибегают к проведению трепанобиопсии.

С целью исключения лейкемической инфильтрации внутренних органов производится спинномозговая пункция с исследованием ликвора, рентгенография черепа и органов грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, печени и селезенки. Кроме гематолога, больные острым лейкозом должны быть осмотрены неврологом, офтальмологом, отоларингологом, стоматологом. Для оценки тяжести системных нарушений может потребоваться исследование коагулограммы, биохимического анализа крови, проведение электрокардиографии, ЭхоКГ и др.

Дифференциально-диагностические мероприятия направлены на исключение ВИЧ-инфекции, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, коллагенозов, тромбоцитопенической пурпуры, агранулоцитоза; панцитопении при апластической анемии, В12 и фолиеводефицитной анемии; лейкемоидных реакций при коклюше, туберкулезе, сепсисе и др. заболеваниях.

Лечение острого лейкоза

Пациентов с острым лейкозом лечат в стационарах онкогематологического профиля. В палатах организуется усиленный санитарно-дезинфекционный режим. Больные с острым лейкозом нуждаются в проведении гигиенической обработки полости рта, профилактики пролежней, туалета половых органов после физиологических отправлений; организации высококалорийного и витаминизированного питания.

Непосредственно лечение острых лейкозов проводится последовательно; основные этапы терапии включают достижение (индукцию) ремиссии, ее закрепление (консолидацию) и поддержание, профилактику осложнений. Для этого разработаны и используются стандартизированные схемы полихимиотерапии, которые подбираются гематологом с учетом морфологической и цитохимической формы острого лейкоза.

При благоприятной ситуации ремиссия обычно достигается в течение 4-6 недель усиленной терапии. Затем, в рамках консолидации ремиссии проводится еще 2-3 курса полихимиотерапии. Поддерживающая противорецидивная терапия осуществляется еще в течение не менее 3-х лет. Наряду с химиотерапией при остром лейкозе необходимо проведение сопроводительного лечения, направленного на предупреждение агранулоцитоза, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, инфекционных осложнений, нейролейкемии (антибиотикотерапия, переливание эритроцитарной, тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы, эндолюмбальное введение цитостатиков). При лейкемической инфильтрации глотки, средостения, яичек и др. органов проводится рентгенотерапия очагов поражения.

В случае успешного лечения достигается уничтожение клона лейкозных клеток, нормализация кроветворения, что способствует индукции длительного безрецидивного периода и выздоровления. Для предупреждения рецидивов острого лейкоза может быть проведена трансплантация костного мозга после предварительного кондиционирования путем химиотерапии и тотального облучения.

По имеющимся статистическим сведениям, использование современных цитостатических средств приводит к переходу острого лейкоза в фазу ремиссии у 60-80% больных; из них у 20-30% удается добиться полного выздоровления. В целом прогноз при острых лимфобластных лейкозах более благоприятен, чем при миелобластных.

Определение. Острый лейкоз – миелопролиферативная опухоль, субстратом которой являются бласты, лишенные способности дифференцироваться в зрелые клетки крови.

МКБ10: С91.0 – Острый лимфобластный лейкоз.

С92.0 – Острый миелоидный лейкоз.

С93.0 – Острый моноцитарный лейкоз.

Этиология. Латентная вирусная инфекция, предрасполагающая наследственность, воздействие ионизирующей радиации способны вызывать соматические мутации в кроветворной ткани. Среди мутантных полипотентных клеток, близких к стволовой клетке, может сформироваться клон нечувствительный к иммунорегуляторным воздействиям. Из мутантного клона формируется интенсивно пролиферирующая и метастазирующая за пределы костного мозга опухоль, состоящая из бластов одного вида. Отличительной особенностью опухолевых бластов является неспособность к дальнейшей дифференциации в зрелые клетки крови.

Патогенез. Важнейшим звеном патогенеза острого лейкоза является конкурентное метаболическое подавление аномальными бластами функциональной активности нормальной кроветворной ткани и вытеснение ее из костного мозга. В результате возникают апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения с характерными геморрагическим синдромом, тяжелыми инфекционными осложнениями вследствие глубоких нарушений во всех звеньях иммунитета, глубокими дистрофическими сдвигами в тканях внутренних органов.

Согласно классификации FAB (кооперативная группа гематологов Франции, Америки и Британии, 1990 г.) выделяют:

Острые лимфобластные лейкозы.

Острые нелимфобластные или миелогенные лейкозы.

Острые лимфобластные лейкозы подразделяются на 3 типа:

L1 – острый микролимфобластный тип. Антигенные маркеры бластов соответствуют нулевым ("ни Т, ни В") или тимусзависимым (Т) линиям лимфопоэза. Встречается главным образом у детей.

L2 – острый лимфобластный. Его с субстрат – типичные лимфобласты, антигенные маркеры которых такие же как и при L1 типе острого лейкоза. Чаще встречается у взрослых.

L3 – острый макролимфоцитарный и пролимфоцитарный лейкоз. Бласты имеют антигенные маркеры В-лимфоцитов, морфологически схожи с клетками лимфомы Беркитта. Этот тип встречается редко. Отличается очень плохим прогнозом.

Острые нелимфобластные (миелогенные) лейкозы делятся на 6 типов:

М0 – острый недифференцированный лейкоз.

М1 – острый миелобластный лейкоз без вызревания клеток.

М2 – острый миелобластный лейкоз с признаками вызревания клеток.

М3 – острый промиелоцитарный лейкоз.

М4 – острый миеломонобластный лейкоз.

М5 – острый монобластный лейкоз.

М6 – острый эритромиелоз.

Клиническая картина. В клиническом течении острых лейкозов выделяют следующие стадии:

Начальный период (первично-активная стадия).

В большинстве случаев начинается остро, часто в виде «гриппа». Внезапно повышается температура тела, появляются озноб, боли в горле, артралгии, резко выраженная общая слабость. Реже заболевание может впервые проявиться тромбоцитопенической пурпурой, рецидивирующими носовыми, маточными, желудочными кровотечениями. Иногда ОЛ начинается с постепенного ухудшения состояния больного, появления не выраженных артралгий, болей в костях, кровоточивости. В единичных случаях возможно бессимптомное начало заболевания.

У многих больных в начальный период ОЛ выявляется увеличение периферических лимфоузлов, умеренная спленомегалия.

Стадия развернутых клинико-гематологических проявлений (первая атака).

Характеризуется резким ухудшением общего состояния больных. Типичны жалобы на выраженную общую слабость, высокую лихорадку, боли в костях, в левом подреберье в области селезенки, кровоточивость. На этой стадии формируются клинические синдромы, типичные для ОЛ:

Гиперпластический (инфильтративный) синдром.

Увеличение лимфатических узлов и селезенки одно из самым типичных проявлений диссеминации лейкозной опухоли. Лейкозная инфильтрация нередко вызывает подкапсульные кровоизлияния, инфаркты, разрывы селезенки.

Печень и почки также бывают увеличенными вследствие лейкозной инфильтрации. Лейкозные фильтраты в легких, плевре, медиастинальных лимфоузлах проявляются симптомами пневмонии, экссудативного плеврита.

Лейкемическая инфильтрация десен с их набуханием, гиперемией, изъязвлениями обычное явление для острого моноцитарного лейкоза.

Локализованные опухолевые массы (лейкемиды) в коже, глазных яблоках, в других местах возникают при нелимфобластных (миелоидных) формах лейкоза на поздних стадиях заболевания. При некоторых миелобластных лейкозах лейкемиды могут иметь зеленоватый цвет ("хлорома") из-за присутствия в бластных клетках опухоли миелопероксидазы.

Лейкозная инфильтрация и метаболическое угнетение нормальных ростков костномозгового кроветворения приводят к возникновению апластической анемии. Обычно анемия нормохромная. При остром эритромиелозе она может иметь гиперхромный мегалобластоидный характер с умеренно выраженным гемолитическим компонентом. При выраженной спленомегалии может возникать гемолитическая анемия.

Обусловлен тромбоцитопенией, ДВС-синдромом. Проявляется подкожными кровоизлияниями (тромбоцитопеническая пурпура), кровоточивостью десен, носовыми, маточными кровотечениями. Возможны желудочно-кишечные, легочные кровотечения, макрогематурия. Наряду с геморрагиями нередко возникают тромбофлебиты, тромбоэмболии, другие гиперкоагуляционные нарушения, обусловленные ДВС-синдромом. Это одно из характерных проявлений острого промиелоцитарного и миеломонобластного лейкозов.

Формирование иммунодефицитного состояния обусловлено вытеснением лейкозными бластами нормальных клонов иммунокомпетентных клеток из костного мозга. Клинически проявляется лихорадкой, нередко гектического типа. Появляются очаги хронической инфекции разной локализации. Характерно возникновение язвенно-некротической ангины, перитонзиллярных абсцессов, некротического гингивита, стоматита, пиодермии, параректальных абсцессов, пневмонии, пиелонефрита. Генерализация инфекции с развитием сепсиса, множественных абсцессов в печени, почках, гемолитической желтухи, ДВС-синдрома часто является причиной смерти больного.

Характеризуется метастатическим распространением очагов бластной пролиферации в мозговые оболочки, вещество головного мозга, структуры спинного мозга, нервные стволы. Проявляется менингиальными симптомами – головной болью, тошнотой, рвотой, нарушениями зрения, ригидностью затылочных мышц. Формирование крупных опухолевидных лейкозных инфильтратов в головном мозге сопровождается очаговой симптоматикой, параличами черепно-мозговых нервов.

Ремиссия, достигнутая в результате проводимого лечения.

Под влиянием проводимого лечения происходит угасание (неполная ремиссия) или даже полное исчезновение (полная ремиссия) всех клинических проявлений заболевания.

Рецидив (вторая и последующие атаки).

В результате продолжающихся мутаций возникает клон опухолевых бластов, способный «уклониться» от воздействия цитостатических препаратов, используемых для поддерживающего лечения. Возникает обострение заболевания с возвратом всех синдромов, типичных для стадии развернутых клинико-гематологических проявлений ОЛ.

Под влиянием противорецидивной терапии может вновь быть достигнута ремиссия. Оптимальная тактика лечения может привести к выздоровлению. При нечувствительности к проводимому лечению ОЛ переходит в терминальную стадию.

Больного считают выздоровевшим, если полная клиническая и гематологическая ремиссия сохраняется более 5 лет.

Характеризуется недостаточностью или полным отсутствием терапевтического контроля над разрастанием и метастазированием лейкозного клона опухоли. В результате диффузной инфильтрации костного мозга, внутренних органов лейкозными бластами тотально подавляется система нормального кроветворения, исчезает инфекционный иммунитет, возникают глубокие нарушения в системе гемостаза. Смерть наступает от диссеминированных инфекционных поражений, некупируемого кровотечения, тяжелой интоксикации.

Клинические особенности морфологических типов острого лейкоза.

Острый недифференцированный лейкоз (М0). Встречается редко. Очень быстро прогрессирует с усугублением тяжелой апластической анемии, выраженного геморрагического синдрома. Ремиссии достигаются редко. Средняя продолжительность жизни менее 1 года.

Острый миелобластный лейкоз (М1-М2). Наиболее распространенный вариант острого нелимфобластного лейкоза. Чаще болеют взрослые. Отличается тяжелым, упорно прогрессирующим течением с выраженными анемическим, геморрагическим, иммунодепрессивным синдромами. Характерны язвенно-некротические поражения кожи, слизистых оболочек. Добиться ремиссии оказывается возможным у 60-80% больных. Средняя продолжительность жизни около 1 года.

Острый промиелоцитарный лейкоз (М3). Один из наиболее злокачественных вариантов. Характеризуется выраженным геморрагическим синдромом, который чаще всего и приводит больного к смерти. Бурные геморрагические проявления связывают с ДВС-синдромом, причиной которого является повышение тромбопластиновой активности лейкозных промиелоцитов. На их поверхности и в цитоплазме содержится в 10-15 раз больше тромбопластина чем у нормальных клеток. Своевременное лечение позволяет достичь ремиссии почти у каждого второго больного. Средняя продолжительность жизни достигает 2 лет.

Острый миеломонобластный лейкоз (М4). Клиническая симптоматика этой формы заболевания близка к острому миелобластному лейкозу. Отличия заключаются в большей склонности к некрозам. Чаще возникает ДВС-синдром. У каждого десятого больного имеет место нейролейкоз. Болезнь быстро прогрессирует. Часто возникают тяжелые инфекционные осложнения. Средняя продолжительность жизни и частота стойких ремиссий в два раза меньше чем при остром миелобластном лейкозе.

Острый монобластный лейкоз (М5). Редкая форма. По клиническим проявлениям мало отличается от миеломонобластного лейкоза. Отличается большей склонностью к быстрому и упорному прогрессированию. Поэтому средняя продолжительность жизни больных с этой формой лейкоза еще меньше – около 9 месяцев.

Острый эритромиелоз (М6). Редкая формы. Отличительной особенностью этой формы является упорная, глубокая анемия. Анемия гиперхромная с явлениями нерезко выраженного гемолиза. В лейкозных эритробластах выявляются мегалобластоидные отклонения. Большинство случаев острого эритромиелоза резистентно к проводимой терапии. Продолжительность жизни больных редко превышает 7 месяцев.

Острый лимфобластный лейкоз (L1,L2,L3). Эта форма характеризуется умеренно прогрессирующим течением. Сопровождается увеличением периферических лимфоузлов, селезенки, печени. Геморрагический синдром, язвенно-некротические осложнения бывают редко. Продолжительность жизни при остром лимфобластном лейкозе от 1,5 до 3 лет.

Общий анализ крови: уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Анемия чаще нормоцитарная, нормохромная, но у больных с острым эритромиелозом могут наблюдаться макроцитоз, появление в крови ядерных форм с признаками мегалобластоза. Мегалобластоподобные отклонения не исчезают при лечении цианкобаламином. Выявляются бластные клетки. Для лейкоцитарной формулы характерен феномен "лейкемического провала" – наличие бластов и зрелых форм лейкоцитов при отсутствии («провале») клеток промежуточных степеней дифференциации. Это свидетельствует о наличии одновременно двух линий размножающихся клеток. Одна линия нормальная, завершающаяся зрелыми клеточными формами. Другая линия – опухолевый клон бластных клеток, не способных к дальнейшей дифференциации. В зависимости от содержания лейкоцитов и количества бластных клеток в периферической крови выделяют три формы лейкоза: лейкемический – при высоком, до 100*10 9 /л лейкоцитозе и большом количестве бластов; сублейкемический, когда число бластов незначительно превышает нормальное содержание лейкоцитов в крови; алейкемический – при отсутствии бластов в периферической крови. В последнем случае обычно отмечается панцитопения – лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Стернальный пунктат: В костном мозге нелеченных больных бласты составляют более 50% всех ядросодержащих клеток. Подавлены эритроцитарный, гранулоцитарный, мегакариоцитарный ростки. Выявляются признаки мегалобластного эритрогенеза.

Исследование спинномозговой жидкости: высокий цитоз, выявляются бластные клетки, повышено содержание белка.

Гистохимическое исследование бластов: определяется морфологический вариант нелимфобластного ОЛ.

Иммунотипирование лейкозных клеток: выявляется принадлежность лимфобластов к популяциям Т- или В-лимфоцитов, или к неопределенному (ни Т, ни В) типу.

Обоснование диагноза ОЛ.

Клинические проявления в виде анемического, геморрагического, иммунодефицитного синдромов, менингеальных явлений позволяют заподозрить заболевание и служат поводом для проведения стернальной пункции. Диагноз ОЛ основывается на обнаружении при стернальной пункции и/или трепанобиопсии крыла подвздошной кости бластной инфильтрации костного мозга.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводится в первую очередь с лейкемоидными реакциями, агранулоцитозом, апластическими анемиями.

При лейкемоидных реакциях, возникающих у больных с тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными новообразованиями, может возникнуть выраженный лейкоцитоз со сдвигов формулы влево до появления единичных бластов. Однако, в отличие от ОЛ при этих состояниях нет«лейкемического провола» – отсутствия клеточных форм промежуточной дифференциации между бластом и зрелым лейкоцитом. Для лейкемоидных реакций не типичны анемия и тромбоцитопения. В костном мозге и в периферической крови отсутствует значительное повышение содержания бластных клеток.

При выходе из агранулоцитоза, вызванного токсическими или иммунными факторами, в периферической крови появляются бластные клетки. Может возникнуть ситуация, когда в мазке будут видны единичные зрелые лейкоциты и бласты без промежуточных клеточных форм. Однако при динамическом исследовании мазков крови будет наблюдаться появление следующих за бластами промежуточных форм, чего никогда не наблюдается у больных ОЛ. При агранулоцитозе в отличие от ОЛ нет избыточного содержания бластных клеток в костном мозге.

В отличие от ОЛ для апластических анемий не характерно увеличение лимфатических узлов, селезенки. В противоположность ОЛ при апластических анемиях имеет место обеднение костного мозга, большое содержание в нем жировой ткани. В костном мозге резко снижено количество бластов, чего не бывает при ОЛ.

Общий анализ крови.

Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.

Иммунотипирование популяционной (В или Т) принадлежности лейкозных лимфобластов.

Гистохимическое типирование бластов для определения морфологического варианта нелимфобластного лейкоза.

Применяются методы химиотерапии, и трансплантация костного мозга.

Химиотерапия острых лейкозов проводится следующими этапами:

На 1 этапе (индукция ремиссии) наиболее эффективной программой медикаментозной терапии оказалась схема "7+3", с введением цитозара и рубомицина: Цитозар 100 мг/м 2 в сутки внутривенно в течение 7 дней. Рубомицин 45 мг/м 2 внутривенно в первые три дня недели.

На 2 этапе (консолидация ремиссии): При нелимфобластных лейкозах проводятся 2 курса химиотерапии по схеме "7+3".

На 3 этапе (поддерживающая терапия) в течение 5 лет больным нелимфобластным лейкозом непрерывно вводят препараты по схеме "5+2": Цитозар 100 мг/м 2 внутривенно каждые 12 часов в течение 5 дней. Тиогуанин 100 мг/м 2 внутрь каждые 12 часов в течение 5 дней.

На 4 этапе (профилактика нейролейкоза) сразу после морфологической верификации диагноза острого лейкоза, затем спустя 2 недели от начала лечения и, далее, через каждые 2 недели до наступления ремиссии в спинномозговой канал вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м 2 . Химиотерапию комбинируют с локальным облучением головы. Суммарная доза 24 Гр. В фазу ремиссии метотрексат вводят эндолюмбально 1 раз в 3 месяца.

Пересадка костного мозга производится в фазе первой ремиссии острого нелимфобластного лейкоза и второй ремиссии острого лимфобластного лейкоза.

Перед аллогенной трансплантацией костного мозга, тщательно подобранного по антигенам гистосовместимости, проводится химиотерапевтическая и лучевая подготовка больного с целью тотального уничтожения всех ростков его собственного кроветворения. Парентерально вводят сублетальные дозы циклофосфана (60-120 мг/кг). Затем тотально облучают все тело гамма-источником дозой в 10 грей. У донора берут около 800 мл взвеси костного мозга путем множественной аспирации из гребня подвздошной кости. К взвеси добавляют питательную среду, ее гепаринизируют, фильтруют и переливают больному через подключичный катетер.

Кроме аллогенной трансплантации, можно выполнить и аутологичную трансплантацию костного мозга. В период полной клинико-гематологической ремиссии у больного производится забор его собственного костного мозга из гребня подвздошной кости. Полученная взвесь костного мозга подвергается очистке от опухолевых клонов. Для этого она разделяется на сепараторе, где выделяются стволовые клетки, обрабатывается раствором 4-гидропероксициклофосфамидом или подвергается иммунологической обработке моноклональными антителами. Затем костный мозг замораживают. Проводят стандартную предварительную подготовку больного назначением высоких доз циклофосфамида и тотального облучения. Через 48 часов после этой процедуры размораживают костный мозг и возвращают его пациенту через подключичный катетер.

С целью лечения и профилактики инфекционных осложнений ОЛ назначают антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты. Парентерально вводят альфа-интерферон в дозе 50 млн. МЕ/сутки в течение недели.

При тяжело протекающем обострении осуществляют дезинтоксикационную терапию с парентеральным введением реополиглюкина. С этой же целью применяют плазмоферез, гемосорбцию.

Для купирования кровоточивости, вызванной тромбоцитопенией, проводят трансфузии тромбоцитов, полученных от доноров – близких родственников больного. Дефицит плазменных факторов свертывания, возникающий при ДВС-синдроме, купируют внутривенным струйным введением свежезамороженной плазмы.

Прогноз. При естественном (без лечения) течении острых лейкозов продолжительность жизни больных не превышает 3 месяцев. Химиотерапия позволяет достичь продолжительности жизни 5 и более лет у более чем 60% больных с лимфобластной формой лейкоза. В первую очередь это касается детей. При нелимфобластных формах стойкая ремиссия достигается труднее. Только 10-20% таких больных живут больше 1 года. Лучшие результаты дает трансплантация костного мозга. После аллогенной пересадки костного мозга ремиссия длительностью более 5 лет наступает у 70% больных с лимфобластным, и у 50-60% больных с нелимфобластным ОЛ. У 45% больных перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга также возникает стойкая, многолетняя ремиссия. Эти операции наиболее эффективны у больных с острым нелимфобластным лейкозом, у которых химиотерапия не дает удовлетворительных результатов.