Эритробласты в костном мозге

Эритромиелоз (синоним: эритролейкоз, болезнь Ди Гульельмо) — это одна из форм острого лейкоза, характеризующаяся наличием в крови большого количества ядерных эритроцитов — эритро- и нормобластов. Заболевание протекает с нарастающей тяжелой анемией, лихорадкой, увеличением печени и селезенки и явлениями геморрагического диатеза в поздних стадиях болезни.

Диагноз эритромиелоза ставят на основании исследования крови и костного мозга. В крови анемия с резко выраженным анизоцитозом, значительным количеством эритробластов на разных стадиях созревания, количество лейкоцитов может варьировать от 3000 до 25 000—30 000, тромбоцитопения. В позднем периоде болезни картина крови отличается преобладанием бластных клеток. Костный мозг богат незрелыми клетками красного ряда, нередко похожими на мегалобласты. Болезнь обычно быстро прогрессирует; прогноз в большинстве случаев неблагоприятный.

Лечение эритромиелоза такое же, как и острых лейкозов (см.).

Эритромиелоз [от греч. erythros — красный, myelos — мозг (костный)] — системное заболевание крови по типу лейкоза с одновременно выраженной эритробластической пролиферацией. Наибольшее практическое значение имеет острый эритромиелоз, или синдром Ди Гульельмо.

Чаще всего заболевание протекает по типу острого лейкоза (см.) с высокой температурой, анемией и явлениями геморрагического диатеза; нередко отмечается субиктеричность кожи, обусловленная гемолизом эритроцитов. В некоторых случаях наблюдается увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Реже температура бывает субфебрильной, заболевание начинается постепенно и протекает длительно.

Диагноз ставят на основании анализов периферической крови и костного мозга. В крови отмечается прежде всего выраженная нормохромная или гиперхромная анемия с наличием большого количества нормобластов и даже мегалобластоидных клеток (малигнизированные эритробласты), анизоцитоз с тенденцией к макроцитозу, пойкилоцитоз эритроцитов, наличие телец Жолли и колец Кебота. Иногда на 100 лейкоцитов в периферической крови приходится 100—200 нормобластов и даже больше. Количество лейкоцитов или в пределах нормы, или увеличено до 20 000—30 000 в 1 мм 3 ; нередко наблюдается лейкопения со сдвигом влево. Количество тромбоцитов понижено, имеется анизоцитоз их, нередко отсутствие отростков, вакуолизация грануломера и гиаломера.

При исследовании костного мозга в типичных случаях отмечается выраженная гиперплазия за счет увеличения количества нормобластов и ретикулярных клеток при уменьшении количества мегакариоцитов и элементов лейкопоэза. Это указывает на резкое ограничение способности гемоцитобластов дифференцироваться в направлении лейко- и тромбоцитопоэза при усилении их способности дифференцироваться в эритробласты и нормобласты.

Среди эритробластов преобладают крупные, базофильные и так называемые мегалобластоидные эритробласты [параэритробласты Рора (R. Rohr)]. Количество гемоцитобластов также увеличено (10—15%), общее количество эритробластов и нормобластов доходит до 50—60% с преобладанием незрелых элементов, утративших способность дифференцироваться в сторону зрелых эритроцитов; этим объясняется наличие выраженной анемии у таких больных.

Количество элементов миелоидного ряда или обычное, или отмечается выраженное преобладание промиелоцитов и миелоцитов.

Если больные умирают на этом этапе заболевания, болезнь рассматривают как острый эритромиелолейкоз. Если же удается сохранить жизнь больному на более длительный срок, то происходит трансформация костного мозга: наблюдаются динамические переходы от эритробластического костного мозга к гемоцитобластическому или миелобластическому. Заболевание приобретает черты, свойственные острому лейкозу (гемоцитобластозу или миелозу), с соответствующей клинической и гематологической картиной.

Однако не во всех случаях имеется соответствие между картиной костного мозга и периферической крови; в некоторых случаях в крови имеется большое количество нормобластов (эритробластов), а в костном мозге нет увеличения количества эритробластов и нормобластов при наличии высокого процента гемоцитобластов или миелобластов.

Появление большого количества эритробластов в крови в этих случаях объясняется, по мнению Рора, попаданием их в кровь из очагов экстрамедуллярного кроветворения. Наряду с острым эритромиелозом существует и подострый эритромиелоз, который протекает более длительно (3—5 лет и более); в этих случаях имеется также нормобластоз в костном мозге и одновременно гипохромная анемия и лейкопения. Печень и селезенка увеличены, нерезко выражены геморрагические симптомы, гемолиз с повышением билирубина в крови. Существуют и смешанные формы острого и подострого эритромиелоза, в частности эритромегакариоцитарный миелоз (Ди Гульельмо, И. А. Кассирский). В этих случаях в костном мозге наряду с эритро- и нормобластозом отмечается увеличение количества мегакариобластов и мегакариоцитов; в периферической крови наблюдается гипертромбоцитоз.

Весьма спорен вопрос о существовании хронического эритромиелоза, описанного Боном (J. М. Vaughan). Большинство авторов (И. А. Кассирский, К. А. Хасанова и др.) относит это заболевание к группе остеомиелосклероза, его эритробластическому варианту.

Это заболевание обычно развивается медленно; больных беспокоит слабость, тяжесть в левом боку, иногда боли в костях и умеренные диспептические расстройства. При объективном исследовании, помимо бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, обращает внимание отчетливое увеличение селезенки, которая плотна и безболезненна; в меньшей степени увеличена и печень.

Исследование крови дает умеренную анемию, небольшой лейкоцитоз (до 15 000— 25 000) или даже нормальное количество лейкоцитов; однако в гемограмме, помимо миелобластов, промиелоцитов и миелоцитов, обнаруживаются нормобласты (15— 30%). При исследовании костного мозга находят большое количество эритробластов (нормобластов), много ретикулярных клеток и мегакариоцитов. Трепанобиопсия дает картину выраженного миелофиброза с эндостальным остеосклерозом. Рентгенография костей обнаруживает утолщение губчатого вещества, сужение костномозгового канала. Заболевание протекает сравнительно благоприятно и довольно длительно (до 10—20 лет и даже больше).

Диагноз всех форм и вариантов эритромиелоза труден. Дифференциальный диагноз следует проводить с анемиями: пернициозной (B12-дефицитной), гипопластической, приобретенной гемолитической, с анемией Кули, опухолевой формой системного эритробластоза, с эритробластозом новорожденных и симптоматическим при метастазах рака в костный мозг. Лечение больных эритромиелозом такое же, как при острых лейкозах, в частности пуринетолом, гормональными препаратами (кортикостероидами) и переливаниями эритроцитной массы.

Клетки эритроидного ряда всегда круглые. Цитоплазма незрелых клеток базофильна (присутствие РНК, отсутствие гемоглобина). Зрелые клетки имеют ацидофильную цитоплазму вследствие наличия гемоглобина.

Органы кроветворения человека локализованы в костях – так называемый, красный костный мозг, 20-30% которого составляет эритропоэтическая ткань.

У взрослого здорового человека в крови циркулирует 25..30·10 12 клеток эритроцитов. Продолжительность жизни эритроцитов составляет порядка 4 месяцев. Проведя несложные вычисления, приходим к выводу, что в течение 1 часа красный костный мозг должен продуцировать порядка 10 10 эритроцитов. При этом, такое же количество эритроцитов должно выводиться из организма или разрушаться. При изменении условий жизнедеятельности организма величина эритропоэза увеличивается или уменьшается в зависимости от потребностей организма в эритроцитах. Разрушение эритроцитов осуществляется в селезенке макрофагами.

Клетки эритрона можно разделить на синтезирующие и несинтезирующие гемоглобин. По классу:

• родоначальные клетки;
• пролиферирующие клетки;
• созревающие и зрелые клетки;
• специфически функционирующие клетки.

• при переходе от стадии проэритробластов к стадии базофильных эритробластов число клеток возрастает в 3 раза;
• при переходе от стадии базофильных эритробластов к полихроматофильным – в 5 раз.

Клетка в течение одного цикла меняет морфологию и размеры в зависимости от уровня метаболических процессов, протекающих в разные его фазы. Поддержка постоянства гемоглобина и числа эритроцитов в циркулирующей крови осуществляется как за счет выработки в организме специфических веществ, так и гормонов, которые угнетают или стимулируют эритропоэз (путем регуляции синтеза эритропоэтина).

Суммарный эритропоэз оценивается по:

• числу эритробластов в костном мозге;
• соотношению эритробластов по степени зрелости;
• пролиферативной активности на разных стадиях созревания;
• величине лейкоэритробластического соотношения (частное от деления числа клеток лейкопоэза на число клеток эритропоэза);
• имеет значение величина экскреции уробилиногена и стеркобилина.

В норме за сутки в костном мозге синтезируется 2·10 11 клеток эритроидного ряда. При этом проходит 5..10 делений от момента образования плюрипотентной стволовой клетки до коммитированного эритроидного предшественника, из которого способны пролиферировать проэритробласты, базофильные эритробласты, полихроматофильные эритробласты на ранних стадиях. На этом этапе функционирования эритрона клетки проходят 3-7 делений. Но, число делений может быть уменьшено в зависимости от функционального состояния. Считается, что из стволовой клетки в результате постепенной дифференцировки без деления может образоваться один эритроцит.

Эритроидный росток является наиболее интенсивно делящейся популяцией клеток в костном мозге (лейкоэритробластическое соотношение у здоровых людей = 4:1).

Часть эритробластов костного мозга не заканчивают свой цикл дифференцировки до эритроцита и погибают – это, так называемый, неэффективный эритропоэз. В более широком смысле понятие неэффективного эритропоэза включает еще и продукцию функционально неполноценных эритроцитов. Количество эритроитдных клеток, созревающих до стадии эритроцитов, характеризует величину эффективного эритропоэза. Неэффективный эритропоэз является одним из физиологически обусловленных механизмов регуляции нормального равновесия в системе эритрона при постоянно меняющихся условиях потребности организма в продукции эритроцитов.

Патологическое состояние организма, при котором в периферической крови находится повышенное число эритроцитов, называется эритроцитозом:

• первичный эритроцитоз – заболевание системы крови с поражением эритропоэза (эритремия);
• вторичный эритроцитоз – может наблюдаться при кислородных голоданиях (заболевания дыхательной, сердечнососудистой систем, высокогорье), при повышенной выработке эритропоэтина (опухоль почек);
• относительное повышение числа эритроцитов наблюдается при гемоконцентрации (ожоговая болезнь, диарея…).

Патологическое состояние организма, при котором в периферической крови находится пониженное число эритроцитов, называется анемией (острая кровопотеря до 1 литра принципиально не влияет на морфологию эритроцитов):

• снижение числа эритроцитов при отсутствии кровопотери (железодефицитная анемия, гипопластическая анемия, фолиеводефицитная анемия);
• снижение числа эритроцитов вследствие их повышенного разрушения (гемолитические анемии).

Базофильный эритробласт – клетка размером 10-18 мкм (меньше проэритробласта) с большим ядром круглой формы. Цитоплазма окрашивается в темно-синий цвет. Хроматин имеет характерную структуру чередующихся светлых полос с темно-фиолетовыми.

Полихроматофильный эритробласт – клетка размером 10-14 мкм (меньше базофильного) с четкой колесовидной структурой хроматина. Цитоплазма полихроматофильной окраски (розово-голубая).

Оксифильный эритробласт – клетка округлой формы с бесструктурным ядром темно-фиолетового цвета, по размеру еще меньше, чем у предыдущих клеток. Ядро иногда расположено немного эксцентрично. Цитоплазма не содержит базофилию, она насыщена гемоглобином и по цвету сходна с эритроцитами.

Полихроматофильный нормобласт – клетка образована из полихроматофильного эритробласта, с плотным пикнотичным ядром, почти бесструктурным, темно-фиолетового цвета. Цитоплазма серо-голубая.

Оксифильный нормобласт – клетка округлой формы (7-10 мкм) с бесструктурным, немного эксцентрично расположенным, ядром темно-фиолетового цвета, с ярко выраженным пикнозом.

Ретикулоциты – это молодые эритроциты в которых выявляются остатки РНК и митохондрий. Концентрация ретикулоцитов у здорового человека составляет 2..10 ретикулоцитов на 1000 эритроцитов. Время созревания ретикулоцитов составляет 4..5 дней, из которых 3 дня они созревают в периферической крови. Находясь в костном мозге, ретикулоциты способны синтезировать гемоглобин.

Эритроциты (нормоциты) – клетки в виде двояковогнутого диска с утолщением по краям, имеют размеры 5..9 мкм (в среднем 6,9..7,7 мкм). Размеры эритроцитов человека зависят от пола, возраста, географических условий проживания.

Эритрон – система, объединяющая самые ранние предшественники эритроидного ряда, морфологически идентифицируемые пролиферирующие и непролиферирующие ядросодержащие клетки, ретикулоциты и эритроциты. В общем виде дифференцировка клеток эритропоэза представлена на рис. 1.

Родоначальными клетками красного ростка являются коммитированные предшественники эритропоэза. Они образуются из стволовой полипотентной клетки, претерпевая 5-10 делений. Популяция ранних предшественников эритропоэза неоднородна. Их различия определяются степенью дифференцировки клеток. Ранние эритроидные предшественники отличаются по чувствительности к эритропоэтину (ЭПО), которая возрастает по мере их созревания. Наиболее ранние клетки-предшественники, бурстобразующие единицы эритропоэза (БОЕ-Э), гетерогенны по своему составу. Примитивные предшественники характеризуются низкой чувствительностью к действию ЭПО и требуют для своего роста присутствия специального стимулятора эритропоэза – бурстстимулирующей активности. Другой субпопуляцией БОЕ-Э являются более зрелые предшественники, приобретающие чувствительность к ЭПО. Наиболее дифференцированные клетки-предшественники – колониеобразующие единицы эритропоэза (КОЕ-Э) – отличаются максимальной чувствительностью к ЭПО. Образование эритробластов также происходит только в присутствии достаточной концентрации эндогенного ЭПО, в противном случае клетки подвергаются гибели (апоптозу).

Воздействие ЭПО осуществляется через эритропоэтинчувствительные клеточные рецепторы, количество которых максимально на клетках КОЕ-Э, проэритробластах и базофильных эритробластах. Связывание ЭПО с соответствующим рецептором предотвращает апоптоз клеток. Из так называемых морфологически идентифицируемых костномозговых предшественников эритроцитов к пролиферации способны проэритробласты, базофильные эритробласты и ранние стадии полихроматофильных эритробластов. На этом этапе функционирования эритрона клетки проходят 3-7 делений. Однако в зависимости от различных функциональных состояний может быть меньшее число делений. Количество эритроцитов в данном случае уменьшается. Этот процесс называется "перескок деления". В целом дифференцировка и созревание эритроидных клеток, начиная с проэритробласта до эритроцита, проходит в течение 9-14 дней.

В 1960-1966 гг. Lajtha и Oliver была предложена кинетическая модель эритрона, основанная на результатах исследований эритропоэза. Результаты этих исследований легли в основу концепции Stholmann (1967 г.), согласно которой определенная концентрация гемоглобина (Нb) выключает клетку из митотического цикла. Схема кинетической модели эритрона представлена на рис. 2.

Синтез гемоглобина начинается на стадии проэритробласта. Скорость синтеза гемоглобина в про- и базофильных эритробластах составляет 0,5 пг в час. В делящихся клетках после митоза количество гемоглобина уменьшается наполовину, в течение интерфазы приближается к исходному уровню. К концу второго митотического цикла (перед делением) клетки содержат 21,6 пг гемоглобина, а в разделившихся дочерних клетках, которые по своей морфологии являются базофильными эритробластами, по 10,8 пг. В конце митоза количество гемоглобина в базофильном эритробласте составляет 25,2 пг, а у образовавшихся из него ранних полихроматофильных эритробластов его концентрация – 13 пг. После деления раннего полихроматофильного эритробласта образуются средние полихроматофильные эритробласты с концентрацией гемоглобина, достигающей критической величины – 13,5 пг, которая практически полностью прекращает синтез ДНК и выключает клетку из митотического цикла. При этом скорость синтеза гемоглобина также замедляется.

Дальнейшее созревание клеток красного ряда происходит без деления. При данном типе деления и дифференцировки (нормальный эритропоэз) эритрокариоциты проходят в среднем 5 митозов, в результате чего из 1 эритробласта получается 32 эритроцита.

В небольшой популяции эритроидных клеток синтез гемоглобина осуществляется быстрее, и на стадии раннего полихроматофильного эритробласта клетка подходит к митозу с концентрацией гемоглобина более 27 пг, при которой она теряет способность к делению. Дальнейшее развитие этой тетраплоидной клетки происходит без деления. Из нее образуется крупный ретикулоцит и затем макроэритроцит, содержащий более 30 пг гемоглобина. Этот тип деления эритрокариоцитов получил название терминального деления.

В норме терминальный эритропоэз составляет не более 5%. Наличие его дает возможность быстро регулировать количество эритроцитов в зависимости от различных физиологических состояний.

5-10% эритрокариоцитов достигают критической массы гемоглобина (27 пг) на стадии базофильного эритробласта, что приводит к завершению их дифференцировки и гибели в костном мозге. Этот вид эритропоэза получил название неэффективного. Он является одним из физиологически обусловленных механизмов регуляции нормального равновесия в системе эритрона и в условиях постоянно меняющихся потребностей организма в продукции эритроцитов. Для оценки величины неэффективного эритропоэза может быть использован цитохимический метод определения количества РАS-положительных эритрокариоцитов. В костном мозге здорового человека их число не превышает 3-8%.

В норме на долю эритроидных клеток костного мозга приходится 20-30% всех ядросодержащих клеток.

На сегодняшний день нет унифицированной номенклатуры клеток эритропоэза. Существует несколько классификаций морфологически распознаваемых клеток эритроидного ряда. На рис. 3 приведена схема эритропоэза с учетом терминологии, используемой в нашей стране и за рубежом.

Первой морфологически распознаваемой клеткой красного ряда является проэритробласт (эритробласт). Это клетка среднего размера (20-25 мкм в диаметре) с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, округлой формой ядра, нежно сетчатой структурой хроматина, содержит 1-3 нуклеолы, имеет узкий ободок резко базофильной цитоплазмы, лишенной зернистости (рис. 4).

Пронормобласт отличается от эритробласта меньшим размером, отсутствием нуклеол в ядре и наличием перинуклеарной зоны просветления (рис. 5).

Базофильный эритробласт (базофильный нормобласт). Клетка размером 16-18 мкм, ядро круглое, расположено центрально. Хроматин ядра образует утолщения в виде "спиц колеса". Ядрышки не выявляются. Цитоплазма интенсивно синего цвета.

Полихроматофильный эритробласт (полихроматофильный нормобласт). На данной стадии клетки проходят несколько митотических циклов, что обуславливает их выраженный полиморфизм. Различают ранние, средние и поздние полихроматофильные эритробласты. Размер клеток варьирует от 10 до 14 мкм. Ядро расположено центрально. Реже эксцентрично. Хроматин окрашен интенсивно в темно-фиолетовый цвет, образует грубые скопления, более четко определяется колесовидная структура. Ядрышек нет. Цитоплазма по мере накопления гемоглобина приобретает разные оттенки серо-сиреневого цвета (рис. 6). Большая часть эритроидных клеток теряет ядро на стадии позднего полихроматофильного эритробласта.

Оксифильный эритробласт (оксифильный нормобласт). Стадию оксифильного нормобласта проходят около 20% клеток. Это самая маленькая клетка среди ядро-содержащих клеток красного ряда. Она имеет небольшое пикнотичное ядро, цвет цитоплазмы идентичен цвету окружающих эритроцитов (рис. 7). После выталкивания ядра из клетки нормобласт превращается в костно-мозговой ретикулоцит.

Ретикулоциты представляют собой незрелые эритроциты, содержащие остатки РНК. Первое упоминание о ретикулоцитах относится к 1865 году, когда Эрб (Еrb) описал наличие внутриклеточной субстанции в некоторых эритроцитах, которую Эрлих (Ehrlich, 1881 г.) назвал ретикуло-филаментозной субстанцией. Зернисто-сетчатая субстанция выявляется при суправитальной окраске, в частности, с бриллиантовым крезиловым голубым, вначале в виде глыбок, а затем, по мере созревания ретикулоцитов, в виде клубков, сеточки или отдельных пылинок (рис. 8).

Зернисто-сетчатая субстанция ретикулоцитов представляет собой агрегаты из митохондрий, рибосом, остатков эндоплазматического ретикулума (сети) и других органелл, имеющихся в ретикулоците. По мере созревания ретикулоцитов количество сетчатой субстанции в них уменьшается. В костном мозге после потери эритрокариоцитами ядер клетки продолжают в течение обычно 1-2 дней свое созревание в виде костномозговых ретикулоцитов. Покидая костный мозг, ретикулоциты дозревают в периферической крови в течение 24-30 часов.

Более молодые ретикулоциты способны синтезировать гемоглобин, липиды, пурины, в них происходит фосфорилирование, сопряженное с окислением, и гликолиз. Синтез РНК в ретикулоцитах не происходит. Созревание ретикулоцитов сопровождается исчезновением полирибосом и экзоцитозом митохондрий, на конечной стадии ретикулоцит теряет способность синтезировать гемоглобин. Ретикулоцит имеет на поверхности такие же молекулы, как зрелый эритроцит, включая гликофорин А, антигены группы крови и резус-антигены. Ретикулоцит абсорбирует молекулц железа благодаря рецепторам к трансферрину, которые имеются на мембране молодых ретикулоцитов. По мере созревания в ретикулоцитах снижается содержание РНК, изменяется структура мембраны, что морфологически отражается снижением объема и диаметра клетки, поэтому средний объем ретикулоцитов на 24-35% больше среднего объема эритроцитов.

Концентрация гемоглобина в ретикулоците примерно на 17% ниже, чем в зрелом эритроците, что объясняет появление гипохромных макроцитов в периферической крови. Нормальное количество ретикулоцитов в периферической крови здорового взрослого человека колеблется в пределах 0,8-1,2% популяции эритроцитов.

Количество ретикулоцитов отражают скорость продукции эритроцитов в костном мозге. Их подсчет имеет значение для оценки степени активности эритропоэза. При расширении эритроидного ростка кроветворения в костном мозге, наличии анемии и отсутствии ретикулоцитоза в периферической крови можно констатировать выраженный неэффективный эритропоэз.

Автоматизированный подсчет ретикулоцитов позволяет определить относительное и абсолютное их количество, средний объем (МRV), индекс созревания ретикулоцитов (IMM), средний индекс флюоресценции (MFI) и оценить степень зрелости ретикулоцитов по количеству содержащейся в них РНК. Большинство анализаторов разделяют ретикулоциты на 3 класса (рис. 9): RET L – ретикулоциты с низким содержанием РНК (наиболее зрелые); RET М – ретикулоциты со средним содержанием РНК; RET Н – ретикулоциты с высоким содержанием РНК (самые молодые).

При стимуляции эритропоэза время пребывания ретикулоцитов в костном мозге укорачивается, и в периферическую кровь попадают более молодые клетки, содержащие большое количество РНК, развивается так называемый "сдвиг" ретикулоцитов. Подсчет абсолютного и относительного количества ретикулоцитов и оценка ретикулоцитарных индексов периферической крови имеет важное значение для характеристики эритропоэза и дифференциальной диагностики анемий.

В табл. 1 представлены относительное изменение количества и индекс созревания ретикулоцитов при некоторых видах анемий.

Индекс созревания ретикулоцитов (IММ) используется в том случае, если у больного одновременно с низким гематокритом (Ht) в периферической крови присутствуют юные ретикулоциты, т. е. ретикулоциты со средним и высоким содержанием РНК (RET М и RET Н).

где RЕТ% – количество ретикулоцитов (%) Ht – гематокрит больного; 2 – дни дозревания ретикулоцитов; 45 – нормальный гематокрит

В случае изменения только гематокрита применяется другой индекс – скорректированный подсчет ретикулоцитов (СRС), который рассчитывается по формуле:

СRС = RЕТ% х Нt/45

В табл. 2 приведены возрастные нормы некоторых эритроцитарных показателей.

Таблица 2. Возрастные нормы показателей концентрации гемоглобина, содержания эритроцитов и гематокрита
Показатель	Гемоглобин, г/л	Эритроциты, х10 12 /л	Гематокрит, %
Кровь из пуповины	135-200	3,9-5,5	42-60
1-3 дня	145-225	4,0-6,6	45-67
1 неделя	135-215	3,9-6,3	42-66
2 недели	125-205	3,6-6,2	39-63
1 месяц	100-180	3,0-5,4	31-55
2 месяца	90-140	2,7-4,9	28-42
3-6 месяцев	95-135	3,1-4,5	29-41
0,5-2 года	105-135	3,7-5,3	33-39
2-6 лет	115-135	3,9-5,3	34-40
6-12 лет	115-135	4,0-5,2	35-45
12-18 лет (муж.) (жен.)	130-160 120-160	4,5-5,3 4,1-5,1	37-49 36-46
18-44 года (муж.) (жен.)	132-173 120-155	4,3-5,7 3,8-5,1	39-49 35-45
45-64 года (муж.) (жен.)	131-172 120-160	4,2-5,6 3,8-5,3	39-50 35-47
65-74 года (муж.) (жен.)	126-174 120-161	3,8-5,8 3,8-5,2	37-51 35-47

1. Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. – М.: Мир, 1997.
2. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. – М.: Медицина, 1985.
3. Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. – М., 1996.
4. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. – М.: Триада-Х, 1997.
5. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. – М., Триада-Х, 2000.
6. Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. – Ташкент: Медицина, 1988.
7. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. – М.-СПб., 1999.
8. Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. – М.: Медицина, 1976.
9. Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. – М.: Медицина, 1973.
10. Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. – М.: Медицина, 1983.
11. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. – М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
12. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. – М.-СПб., 2000.
13. Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. – L.: Mosby, 1999.

Источник: В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. – Тверь: "Губернская медицина", 2001