Препараты при остром лейкозе

Современная стратегия химиотерапии острого лейкоза, разработанная 20—25 лет назад и претерпевшая за это время определенные изменения в плане интенсификации, к сожалению, уже не может принципиально изменить результаты лечения: ни частоты достижения ремиссий, ни долгосрочной выживаемости.

Эффективность стандартной химиотерапии, по-видимому, еще может быть повышена, но в основном благодаря усовершенствованию тактики выхаживания пациентов после цитостатического воздействия. Собственно антилейкемический потенциал самой стратегии химиотерапии уже исчерпан, поэтому все современные исследования в лейкозологии направлены на поиск и внедрение новых, порой не связанных с цитостатическими эффектами способов воздействия на лейкемические клетки. Основные направления этой работы отражены в таблице.

Данные, представленные в таблице, отражают лишь те новые подходы, которые были испытаны в клинических исследованиях I—II и даже III фаз. Безусловно, не перечислены еще многие исследовательские работы, в основном те, которые не вышли из рамок поисковых. К ним относится, например, так называемая вакцинация:
1) введение в организм больного собственных лейкемических клеток (аутологичная клеточная вакцина), в которые с помощью ретровирусов были введены гены определенных молекул (например, В7-1), являющихся мощными костимуляторами Т-клеточного ответа;
2) коммитирование и культивирование, а затем введение в организм больного собственных дендритных (антигенпрезентирующих) клеток, полученных из лейкемических, с целью усиления иммунного ответа на опухолевые антигены.

Традиционным направлением многих исследований является разработка новых противоопухолевых препаратов. Особого внимания заслуживают ингибиторы тирозинкиназ, в частности c-ABL-тирозинкиназа (Гливек). Этот препарат полностью изменил терапевтические подходы в лечении ХМЛ. В программах терапии острого лейкоза его используют в случае обнаружения химерного транскрипта BCR-ABL или t(9;22).

У 30 % больных острым миелоидным лейкозом выявляют мутации гена FLT3, продуктом которого является FLT3-тирозинкиназа. Проведены первые клинические испытания II фазы по применению ингибиторов FLT3 тирозинкиназы.

Новые подходы в терапии острых лейкозов

При использовании молекулы РКС412 были зафиксированы выраженные эффекты у больных с рефрактерным острым миелоидным лейкозом. Так, из 20 больных у одного достигнута полная ремиссия, у 6 отмечено значительное (более чем в 100 раз) уменьшение числа властных клеток в крови, у 7 больных оно составило на 50 % от исходного. Аналогичные эффекты наблюдались и при использовании другого ингибитора FLT3-тирозинкиназы – СЕР-701.

Ингибиторы гистондеацетилаз — это препараты, которые влияют на процесс транскрипции. Создано несколько молекул различных классов: производные бутировой кислоты — ВА (пивалоилоксиметил бутират, бутироилоксиалкиловые эфиры глутаровой и никотиновой кислот, бутироилоксиметиловые эфиры); диэтиловый эфир фосфорной кислоты; субероиланилидгидроксаминовая кислота (SAHA); циннамил гидроксамат LAQ824 и др.

Большинство из этих молекул демонстрирует высокую активность в лабораторных условиях на клеточных линиях острого лейкоза. Клинические исследования проводят лишь с единичными препаратами. Так, применение SAHA у больных с периферическими Т-клеточными лимфомами позволило у 5 из них получить частичную ремиссию, у 5 — стабилизацию. У 25 больных рефрактерным острым миелоидным лейкозом исследование I фазы по применению ингибитора гистондеацитилаз МС-275 было не столь эффективным — получены лишь незначительные гематологические эффекты.

Создается впечатление, что в скором времени из огромного числа синтезируемых ингибиторов гистондеацетилаз будут отобраны наиболее эффективные препараты.

В настоящее время проходят клинические испытания препараты из новой группы лекарственных средств — ингибиторы фарнезилтрансферазы. Основой для разработки использования этих препаратов стали исследования, свидетельствующие об увеличении частоты мутаций онкогена RAS у больных острым миелоидным лейкозом. RAS-протеины являются важным звеном в цепи передачи сигналов внутри клетки и становятся функционально активными после присоединения фарнезильтных остатков с помощью фарнезилтрансферазы.

Результаты первых клинических испытаний препарата типифарниба (R115 777, Зарнестра) свидетельствуют об его определенной активности: общий гематологический эффект отмечен у 37 % больных острым миелоидным лейкозом старше 60 лет.

Нуклеозидные аналоги завоевывают место в программах лечения не только острый миелоидный лейкоз и хронических лимфопролиферативных заболеваний, определенный оптимизм внушает эффективность некоторых из них при остром лимфобластном лейкозе. Так, арабинозилметоксигуанин (Ara-G или 506U), вводимый в дозе 40—50 мг/кг внутривенно 1 раз в день в течение 5 дней, позволил добиться полной ремиссии у 44 % и частичной ремиссии у 32 % больных с рецидивами Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза.

Анализ работ по применению гипометилирующих агентов — 5-азацитидина и 5-аза-деоксицитидина (децитабина) — позволяет сделать заключение о более высокой эффективности децитабина. Его применение в дозе 50—75 мг/м2 в виде постоянной инфузии в 1—3-й день позволяет получить полную ремиссию у 30—37 % больных ОМЛ или МДС из группы высокого риска. При использовании децитабина в сочетании с антрациклинами или амсакрином полный ответ отмечен у 35 % больных ОМЛ из группы высокого риска. Следует подчеркнуть, что клинических исследований по изучению этих препаратов еще очень мало, и требуется время, чтобы реально оценить эффективность каждого из них.

Бесспорным является лишь тот факт, что эти средства обладают уникальным механизмом действия: помимо гипометилирующих эффектов (а гиперметилирование ДНК является признаком опухолевой устойчивости и прогрессии), они вызывают клеточную дифференцировку, активируют супрессорные гены и могут in vitro ингибировать пролиферацию клоногенных лейкемических клеток.

Очень интересным направлением в разработке новых противоопухолевых препаратов является создание средств, влияющих на ангиогенез. Талидомид как антиангиогенный препарат давно занял прочное место в лечении множественной миеломы, однако его эффективность при ОЛ и миелодисплазиях незначительна. К новым средствам относятся молекулы, ингибирующие рецепторы ростового фактора эндотелия сосудов (VEGFR). Показано, что ОЛ, при которых бластные клетки экспрессируют VEGFR в больших количествах, отличаются неблагоприятным прогнозом. В испытаниях I фазы исследователи отметили незначительную эффективность ингибитора VEGFR — PTK787 при минимальной токсичности.

Лейкозы — это название группы заболеваний, объединяющее разнообразные опухоли в кроветворной системе, появляющиеся из кроветворных клеток и поражающие костный мозг. Лейкозы подразделяются на две ключевые группы — хронические и острые. Отнесение конкретного лейкоза к той или другой группе будет зависеть не от длительности болезни, а от строения опухоли. Различают хронический и острый лейкоз, а также лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и лимфому.

Причины хронического лейкоза

При хроническом лейкозе поражаются большие участки костного мозга. Заболевание вполне может распространяться на селезенку и печень. С развитием заболевания пораженной вполне может быть какая угодно ткань человеческого организма. Как правило, болезнь поражает такие клетки крови, как миелоциты.

Симптомы хронического лейкоза

Вначале у пациента не существует жалоб, селезенка увеличена несущественно или вообще не увеличена. В случае, если болезнь не выявлена на ранней фазе, то по истечении времени приходит быстрое прогрессирование заболевания, возникают резкая слабость, истощение, потливость, боль в костях, увеличение печени и селезенки, в некоторых случаях встречаются несущественное увеличение температуры тела и увеличение лимфоузлов.

Лечение хронического лейкоза

Для лечения хронического лейкоза применяют кортикостероиды и противоопухолевые средства.

Причины острого лейкоза

Причинами возникновения лейкозов бывают нарушения структуры и состава хромосомного аппарата, к примеру, вследствие ионизирующей радиации, воздействия химических иммунодепрессантов и мутагенов.

Симптомы острого лейкоза

Для любых острых лейкозов характерны недомогание, нарастающая слабость, увеличение печени, лимфоузлов и селезенки, в некоторых случаях — головокружение, одышка, время от времени — интоксикация и увеличение температуры тела. Встречаются сыпь на коже и кровоточивость слизистых оболочек. Нередкие осложнения этого заболевания — лейкозное поражение нервной системы и костей.

Лечение острого лейкоза

При остром лейкозе требуется срочная госпитализация. Для лечения применяются кортикостероиды в больших дозах и цитостатические средства.

Причины лимфогранулематоза

Лимфогранулематоз — это опухоль лимфоузлов. Предпосылки болезни на сегодняшний день полностью не выяснены.

Симптомы лимфогранулематоза

Болезнь вполне может появиться на фоне совершенного благополучия, и пациент неожиданно обнаруживает у себя увеличение лимфоузлов. Как правило, болезнь берет свое начало с увеличения надключичных, шейных и внутригрудных лимфатических узлов. Возможно появление лихорадки. Увеличение температуры тела зачастую сопровождается ознобами, а ее понижение — проливным потом. Характерна большая потливость, в особенности в ночные часы. Приблизительно у трети пациентов встречается кожный зуд. Болезнь поражает легкие и костную систему — кости таза, позвонки, грудина, ребра, впоследствии — трубчатые кости.

Лечение лимфогранулематоза

Для лечения лимфогранулематоза применяется химио и лучевая терапия. Кроме того, применяют кортикостероиды и цитостатические средства.

Причины лимфомы

Лимфома — это опухоль из таких клеток крови, как лимфоциты. Предпосылки возникновения заболевания на сегодняшний день еще полностью не выяснены, вероятно, совершается злокачественное перерождение клеток.

Симптомы лимфомы

При этом заболевании возникает повышение температуры тела, головные боли, потливость, истощение, общая слабость. Существенно увеличивается селезенка. Возможно возникновение тромбоцитопении и анемии.

Лечение лимфомы

При лечении лимфомы применяется комплекс кортикостероидов и цитостатических средств.

Лекарственные средства, применяемые при лечении лейкозов

Цитостатические средства

• Бусульфан (Милеран, Миелосан)
• Винбластин
• Винцристин (Онкокристин, Цитокристин, Цитомид, Онковин)
• Гидроксикарбамид (Гидроксиуреа, Гидреа, Биосупрессин)
• Даунорубицин (Церубидин, Рубомицин)
• Доксорубицин (Растоцин, Доксорубифер, Рубеке, Бластоцин, Адриамицин, Доксолем, Адрибластин)
• Меркаптопурин (Тиоинозие, Пуринетол)
• Метотрексат (Трексан, Триксилем, Зексат)
• Миелобромол
• Прокарбазин (Натулан)
• Циклофосфамид (Цитоксан, Циклофосфан, Эндоксан)
• Цитарабин (Цитонал, Алексан, Цитозар)

Кортикостероиды

• Дексаметазон (Дексазон, Новометазон, Кортидекс, Фортекортин, Даксин)
• Преднизолон (Преднол, Метипред, Декортин)

Лечение

Целью терапии является максимально полное уничтожение (эрадикация) лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения, достижение длительной ремиссии или выздоровление. Для всех лейкозов существует три обязательных этапа лечения: индукция, консолидация, поддерживающая терапия и профилактика нейролейкемии.

Индукция проводится с момента установления диагноза и направлена на максимально быстрое уничтожение основной массы опухолевых клеток. Цель этапа консолидации — уничтожение оставшихся наиболее резистентных лейкозных клеток и предотвращение рецидива.

Лечение острых миелобластных лейкозов

Лечение острых миелобластных лейкозов (за исключением промиелоцитарного) начинается химиотерапией цитарабином и атрациклинами. Цитарабин является антиметаболическим препаратом, препятствующим синтезу ДНК. Противоопухолевые антибиотики из группы атрациклинов (даунорубицин, даунозом, идарубицин, дексорубицин и др.) приводят к разрыву цепей ДНК.

Наиболее часто для индукции используется программа «7+3»: цитарабин 100—200 мг/м2 в/в непрерывно в течение 7 сут, даунорубицин 45 мг/м2/сут в/в струйно в течение 3 сут.

Эффективность лечения может быть повышена при замене даунорубицина на идарубицин, который вводят в/в струйно в дозе 12–13 мг/м 2 в первые 3 дня лечения.

Если полная ремиссия не достигнута в течение 14 и более суток, проводят второй курс индукционной химиотерапии по схеме «5+2» в тех же дозах цитостатиков, что и по схеме «7+3», но цитарабин вводят в течение 5 суток, а атрациклин — в первые 2 дня курса. Большая эффективность повторного курса может быть достигнута при лечении по схеме с высокими дозами цитарабина (3 г/м 2 в течение 1 ч каждые 12 ч, всего 12 раз в зависимости от возраста — больным старше 50 лет дозу снижают до 1,5 г/м 2 ) и идарубицина в дозе 12 мг/м 2 /сут в течение 3 сут. Лечение по схеме «7+3» позволяет получить полную ремиссию у 65 — 70% больных острым миелоидным лейкозом. После второго курса индукционной терапии полная ремиссия достигается у 75 — 80% больных.

При индукционной терапии миелоидных лейкозов по схеме «7+3» возможно применение этопозида — ингибитора ДНК-топоизомеразы II-фермента. Схема «7+3» с этопозидом увеличивает продолжительность безрецидивного периода, но на выживаемость не влияет.

Одновременно с индукционной химиотерапией проводят симптоматическую терапию, направленную на борьбу с осложнениями. При развитии агранулоцитоза необходимо переливание тромбоцитарной массы с целью поддержания уровня тромбоцитов выше 20000 мкл -1 . Показаниями для переливания тромбоцитарной массы являются кровотечения и ДВС-синдром. При снижении гемоглобина ниже 8,5 г% показано переливание эритроцитарной массы, предварительно облученной для профилактики реакции "трансплантат против хозяина", через лейкоцитарные фильтры для предупреждения аллоиммунизации и пирогенной реакции.

При аплазии костного мозга, осложнившей химиотерапию, возможно развитие инфекции — основной причины смертельных исходов. Лихорадка в этот период является показанием для начала эмпирического лечения антибиотиками широкого спектра действия (пенициллином, ванкомицином, цефалоспоринами третьего поколенья) и противогрибковыми препаратами. После получения результатов посева крови проводят коррекцию лечения.

В настоящее время начато применения рекомбинантных ростовых кроветворных факторов, повышающих чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам. Используют препараты Г-КСФ и ГМ-КСФ, которые увеличивают выживаемость и частоту полных ремиссий в результате уменьшения смертельных инфекционных осложнений. С целью стимуляции созревания и дифференцировки мегакариоцитов используют тромбопоэтин, уменьшающий продолжительность тромбоцитопении.

Индукционная химиотерапия может привести к массивному распаду опухоли, сопровождающемуся образованием большого количества солей мочевой кислоты, вызывающих блокаду почечных канальцев. Профилактика этого осложнения проводится гипергидратацией (3 л/м 2 ) и аллопурином (600 — 800 мг/сут).

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза проводят третиноином (ретиновой кислотой) при условии наличия транслокации t(15,17). Третиноин индуцирует дифференцировку и тормозит пролиферацию промиелоцитов, не обладая цитолитическим действием, приводит к начальному созреванию промиелоцитов, происходящих из лейкемического клона. В результате происходит перезаселение костного мозга и периферической крови нормальными поликлоновыми гемопоэтическими клетками и достижение полной ремиссии.

В первые три недели лечения третиноином возможны различные осложнения, в том числе "синдром ретиноевой кислоты", который проявляется лихорадкой, одышкой, болями в груди, нарастающей гипоксией и очагами затемнения в легких. Интенсивная терапия, глюкокортикоиды, ингаляция кислорода обычно уменьшают проявления синдрома. Для профилактики развития синдрома ретиноевой кислоты больным, имеющим высокий исходный уровень лейкоцитов (больше 10000 мкл -1 ), следует проводить полнодозную химиотерпию.

Преимущество третиноина перед стандартной схемой «7+3» доказано в контролируемых многоцентровых исследованиях. Большинство больных, леченых третиноином, имели значительную полную ремиссию. Но большое значение для прогноза рецидивов имеет проявление минимальной остаточной болезни. Отсутствие транскриптов химерного гена PML-RARA — признак длительного безрецидивного периода, но их наличие предсказывает рецидив. В этих случаях лечение необходимо продолжить.

Лечение острых лимфобластных лейкозов

Химиотерапия острого лимфобластного лейкоза в настоящее время достигла значительных успехов, особенно у детей. Бластные клетки при остром лимфобластном лейкозе более чувствительны к химиотерапии, чем бластные клетки при остром миелобластном лейкозе. Индукция проводится препаратами, позволяющими элиминировать бластные клетки при щадящем воздействии на костный мозг.

Наиболее часто применяют комбинацию винкристина (2 мг внутрь в 1-й, 8-й, 11-й, 15-й, 18-й, 22-й дни), преднизолона (60 мг/м 2 внутрь ежедневно), L-аспарагиназы (6000 IU/м 2 п/к в 1-й, 8-й, 11-й, 15-й, 18-й, 22-й дни). При четырехнедельной индукции используют дополнительно циклофосфан (1200 мг/м 2 в/в в 1-й день) и даунорубицин (45 мг/м 2 в/в в первые 3 дня). В качестве закрепляющей терапии применяют 6-меркаптопурин и метотрексат. Многим больным требуется профилактическое лечение нейролейкемии).

Химиотерапия дает хорошие результаты, особенно у детей до 15 лет. Полная ремиссия (обычно более 2 лет) может быть достигнута у 80% взрослых, но стойкая ремиссия наблюдается только у 15 — 20% больных. После первого рецидива основное значение приобретает трансплантация костного мозга. Лучевую терапию применяют для профилактики позднего рецидива. Облучают ЦНС и иногда гонады, наиболее опасные в отношении развития рецидивов.

На этапе консолидации проводят курс химиотерапии аналогично индукционному или курс с использованием высоких доз цитарабина в комбинации с метоксантроном или даунорубицином. Более эффективно проведение трех курсов высокодозного цитарабина.

Поддерживающая терапия включает ежемесячные программы «5+2»: цитарабин 100 мг/м 2 в/в 2 раза в день и даунорубицин 45 мг/м 2 в/в 1 раз в день.

Для консолидации используют алло- или аутотрансплантацию костного мозга. Аллотрансплантация проводится при отсутствии следующих противопоказаний: почечной, дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Донорами костного мозга обычно служат родные братья и сестры, совместимые с реципиентом по HLA. Трансплантацию костного мозга проводят во время полной первой ремиссии. Установлено, что после аллотрансплантации костного мозга рецидивы возникают несколько реже, но выживаемость практически не отличается от выживаемости после химиотерапии.

При аутотрансплантации больной получает собственные стволовые клетки, выделенные из крови и замороженные в первые дни восстановления костного мозга после высокодозовой химиотерапии или неочищенного костного мозга, загрязненного опухолевыми клетками. Ремиссия в течение 4-х лет наблюдается у 48% больных после аутотрансплантации костного мозга.

Трансплантация костного мозга может привести к тяжелым осложнениям: реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), инфекции и вено-окклюзивной болезни. Главное осложнение — РТПХ — развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов, вызывающих иммунную реакцию против собственных антигенов.

РТПХ может развиться в течение 20–100 дней после трансплантации (острая реакция) лимфоцитов и через 6–12 мес (отсроченная реакция). Клинические проявления — дерматит, поражения желудочно-кишечного тракта (диарея) и печени (аутоиммунный гастрит).

При лечении синдрома "трансплантат против хозяина" используют высокие дозы метилпреднизолона. Препаратом второго ряда является антимоцитарный иммуноглобулин. Возможно назначение комбинации преднизолона, циклоспорина и малых доз азатиоприна в течение 1,5 — 2 мес.

Профилактика и лечение нейролейкемии

Профилактика и лечение нейролейкемии проводится при миеломонобластном, монобластном, промиелоцитарном лейкозах, а также в тех случаях, когда исходный лейкоцитоз превышает 30х10 9 /л. У больных лимфобластными лейкозами она осуществляется при всех формах.

Профилактика нейролейкемии проводится в течение всех этапов лечения острого лейкоза. В периоде индукции эндолюмбально вводится 12,5 мг/м 2 метотрексата 5 раз с интервалом 3 — 4 дня. В дальнейшем производится регулярное (1 раз в 3 месяца) введение метотрексата (12,5 мг/м 2 ) и цитозара (25 мг) в течение всего времени терапии. В случаях непереносимости или возникновения церебральных осложнений при лечении указанными препаратами применяется курс облучения головы в суммарной дозе 24 ГР за 15—18 сеансов.

Лечение нейролейкемии проводится эндолюмбальным введением метотрексата (12,5 мг/м 2 ) и цитозара (25 мг), доза которого в последующие пункции с интервалом 2 — 3 дня постепенно повышается до 30 мг. При проявлениях резистентности к данному лечению применяется краниальное облучение в суммарной дозе 24 ГР за 15 — 18 сеансов. Эффективность профилактики и лечения нейролейкемии оценивается по уровню бластного цитоза в спинномозговой жидкости в течение 1 года терапии.

Диспансеризация

В период полной клинико-гематологической ремиссии больной находится под регулярным наблюдением гематолога и врача общей практики. Исследование периферической крови (с гемограммой) производится 2 раза в месяц. Исследование миелограммы (стернального пунктата) осуществляется 1 раз в месяц на первом году ремиссии. Санаторно-курортное лечение противопоказано.

Прогноз

Ведущее значение в благоприятном исходе имеет достижение полной клинико-гематологической ремиссии. Достижение ремиссии зависит от различных факторов. Один из важнейших — возраст больного на момент постановки диагноза. Прогноз лучше у детей в возрасте от 2 до 6 лет, хуже у больных возрастной группы от 7 до 55 лет, у пожилых (после 55 лет) прогноз неблагоприятный.

Вторым независимым прогностическим фактором являются хромосомные абберации. Благоприятный прогноз у больных с транслокацией t(8;21) и инверсией inv(16), менее благоприятный прогноз у больных с транслокацией t(16) и у больных, не имеющих хромосомных аббераций.

Определенное негативное влияние на прогноз имеют наличие исходной трехростковой дисплазии кроветворения с анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией, существовавшей более 1 мес, выраженный геморрагический синдром, тяжелые инфекционные осложнения. Меньшее значение имеют активность ферментов (ЛДГ) сыворотки крови и выраженный лейкоцитоз (или абсолютное число бластных клеток в крови).

Наиболее значимое влияние на прогноз могут оказывать нарушения стратегии и тактики химиотерапии: неправильный выбор программы лечения, несоблюдение доз цитостатиков, интервалов между курсами, плохое качество вспомогательной терапии и т.д. Это приводит к формированию резистентного лейкозного клона, что делает дальнейшую терапию малоперспективной.