Обмен билирубина в организме

· 1.Распад эритроцитов в клетках РЭС.

— 2. Освобождение гемоглобина.

— 3. Отцепление гемма от глобина.

— 4. Разрыв порфиринового кольца гемма и потеря атома железа.

— 5. Превращение гемма в биливердин.

— 6. Соединение биливердина с белками крови и образование свободного токсического билирубина (непрямого).( это 100% яд для мозга)

— 7. Захват гепатоцитами непрямого билирубина.

— 8. Стадия коньюгации непрямого билирубина с 2 молекулами глюкуроновой кислоты.

— 9. Образование связанного (прямого) растворимого билирубина.

— 10. Экскреция прямого билирубина из гепатоцитов.

— 11. Выделение билирубина с желчью в кишечник.

— 12. Присоединение к билирубину под влиянием ферментов бактерий 2 молекул водорода и образование стеркобилиногена.

— 13. Обратное всасывание части стеркобилиногена в кишечнике.

— 14. Выделение всасавшегося стеркобилиногена с мочой в виде егопигмента- уробилиногена, который окисляется в уробилин.

— 15. Стеркобилиноген выделяется с калом, на свету окисляясь встеркобилин.

— При ВГ – в результате выраженного цитолитического свойства вируса ВГ-А очень быстро происходит воспаление и экссудация гепатоцитов, последние набухают и сдавливают желчные капилляры, связанный (прямой) билирубин не попадает в желчные капилляры, в общий желчный проток и далее в кишечник.

— А образование связанного (прямого) растворимого билирубина не прекращается и он начинает всасываться обратно в кровь. В крови повышается количество общего билирубина, за счёт прямой фракции. т.е. развивается синдром холестаза.

Классификация вирусных гепатитов А иЕ:

По типу:

— 1. Типичные

— 2. Атипичные

— По тяжести:

— По течению:

─ Острое ( до 3 мес )

─ Затяжное ( от3 до 6 мес )

Варианты преджелтушного периода:

— Астеновегетативный:
слабость, вялость, снижение работоспособности, недомогание, быстрая утомляемость, разбитость, плаксивость, нарушение сна.

— Диспепсический :
снижение аппетита до анорексии, тошнота, позывы на рвоту, рвота, дискомфорт в эпигастрии. Понос или запор. Тяжесть и боли тупого характера в эпигастрии и правом подреберье.

— Гриппоподобный:
повышается температура тела, катара верхних дыхательных путей нет.

— Смешанный вариант:
когда сочетаются симптомы 2-3 вариантов. Наиболее часто встречаемый вариант течения преджелтушного периода.

Лабораторная диагностика преджелтушного периода:

· I. Биохимические анализы:

1. Аlat – повышение в 5 раз и более.(норма 0.68 ммоль/литр, до 32 u/e).

2. Аsat – повышение. ( норма 0.48 ммоль/литр), до 31 u/e).

3. Билирубин общий.- в норме. (норма 20.5 ммоль/литр,

в т.ч. прямая фракция – до 25% ( норма до 5.0ммоль/л )

непрямая фракция – до 75%, (норма до 15 ммоль/л. ).

Изменяется соотношение фракций в сторону увеличения прямой (коньюгированной, связанной) фракции билирубина.

— II. ПЦР (полимеразно-цепная реакция ).

1. обнарушение РНК вируса гепатита А, Е.

— III. ИФА – обнаружение маркёров вирусных гепатитов А, Е в крови.

( антител класса Im-M.)

— IV.Антиген вируса (HAV, НЕV) можно обнаружить в фекалиях за 1-2 дня до манифестации заболевания (ИФА)

— V. Обнаружение желчных пигментов в моче в последние 1-2дня преджелтушного периода

Характеристика синдромов желтушного периода:

— Синдром интоксикации:вялость, тошнота, рвота, сонливость, инверсия сна, снижение аппетита, анорексия, неадекватное поведение больного. ( Для ВГ-А не характерен выраженный синдром интоксикации).

— 2. Синдром мезенхимального воспаления печени:Увеличенная, плотная, болезненная печень, с закруглённым краем, возможно увеличение селезёнки, повышение показателей тимоловой пробы (№ до 5 ед.).

— 3. Синдром холестаза:Желтушное окрашивание склер, кожных покровов, слизистых мягкого нёба и уздечка языка, быстрое развитие желтухи за 1-2дня, насыщенная моча, обесцвеченный кал, гипербилирубинемия преимущественно за счёт прямой (коньюгированной, связанной) фракции.

— 4. Синдром цитолиза:гиперферментемия– повышение Аlat в 5 раз и более, повышение Аsat.

Лабораторная диагностика желтушного периода:

1. Антиген вируса (HAV, НЕV) в фекалиях в первые 4-5дней желтушного периода:

2.ИФА – обнаружение в крови HAV Im-M. и HЕV Im-M.

— Указывают на острую инфекцию ВГА

— Исчезают в течение 3 месяцев у многих больных

3. ПЦР – обнарушение РНК вируса гепатита А, Е.

4. Гиперферментемия – (повышение Аlat и Аsat).

5. Гипербилирубинемияза счёт прямой фракции

Последнее изменение этой страницы: 2017-01-25; Нарушение авторского права страницы

В диагностике заболеваний печени большую роль играет определение обмена билирубина. В норме этот пигмент должен полностью перерабатываться и обезвреживаться гепатоцитами (печеночными клетками). Чтобы выявить нарушения метаболизма этого вещества, врачи назначают анализ крови на желчные пигменты. Это исследование может многое сказать о состоянии печени, а также позволяет определить причину желтухи. Далее мы рассмотрим особенности обмена билирубина в норме и патофизиологию печени.

Что такое билирубин

Билирубин относится к желчным пигментам. Он имеет желтый цвет. Это связано с тем, что его молекулы поглощают волны света желтого спектра. Цвет желчи связан с наличием в ней этого пигмента.

Чистый (непрямой) билирубин представляет собой твердое соединение. Он плохо растворяется в жидкостях и токсичен для организма. Обмен билирубина в норме происходит в печеночных клетках. Там он обезвреживается и становится растворимым. При нарушениях функции печени метаболизм этого пигмента нарушается, что приводит к пожелтению кожи.

Схема обмена билирубина

Рассмотрим особенности обмена билирубина в норме. Это вещество образуется из красных кровяных телец. Клетки ретикулярно-эпителиальной системы (макрофаги) поглощают старые эритроциты, а затем перерабатывают их. Гемоглобин распадается на гем и аминокислоты. На них воздействуют специальные соединения: гидролазы и оксидазы.

Аминокислоты быстро выводятся из организма. А гем преобразуется в чистый (непрямой) билирубин. Этот пигмент выходит из макрофагов и связывается с кровяными белками. Они доставляют его в печень, где и начинается процесс метаболизма. Обмен билирубина в норме состоит из нескольких этапов:

1. Чистый билирубин попадает в гепатоциты и вступает в реакцию связывания с глюкуроновой кислотой. Пигмент становится водорастворимым и теряет свою токсичность.
2. Затем одна часть билирубина поступает в желчь, а другая – в кровоток. Та часть желчного пигмента, которая циркулирует в крови, называется непрямым билирубином.
3. Далее он оказывается в кишечнике. Здесь билирубин участвует в расщеплении жиров. Пигмент также вступает в реакцию с ферментами поджелудочной железы. Под их воздействием билирубин превращается в уробилиноген. Часть этого соединения поступает с кровотоком обратно в печень. Там оно снова подвергается метаболизму. Другая часть превращается в уробилин и стеркобилин. Уробилин выводится почками и придает желтый цвет моче. Стеркобилин выходит из организма через кишечник. Это пигмент, который окрашивает кал в коричневый цвет.

Нормальный уровень билирубина

Обмен билирубина в норме происходит довольно быстро. В печени он постоянно преобразуется из непрямой формы в прямую. Как мы уже упоминали, чистый (непрямой) билирубин образуется сразу же из эритроцитов и поступает в кровоток, чтобы достигнуть печени. Его уровень в крови не должен превышать 17 мкмоль/л.

Что касается растворимого (прямого) билирубина, то нормы анализа допускают его содержание в крови не более 2,5 мкмоль/л.

Также в исследовании крови на желчные пигменты определяют общий билирубин. Его содержание в норме должно быть около 20 мкмоль/л.

Обмен билирубина в норме и при патологии сильно отличается. Различные заболевания приводят к ухудшению метаболизма этого вещества и повышению его содержания в крови. Это называется гипербилирубинемией. Такое состояние всегда сопровождается окрашиванием кожи в желтый цвет.

Однако не всегда желтоватая окраска кожи связана с увеличением уровня желчных пигментов. Такой цвет эпидермиса может быть вызван гипервитаминозом А, болезнями щитовидной или поджелудочной железы. Однако при нарушениях пигментного обмена в желтый цвет окрашивается не только кожа, но и белки глаз, что является отличительным признаком таких патологий.

Возможные причины отклонений

На обмен билирубина могут негативно повлиять следующие виды патологий:

1. Гемолитические заболевания. При таких нарушениях происходит очень быстрый распад эритроцитов (гемолиз). В результате образуется чрезмерное количество непрямого билирубина, которое печень не успевает перерабатывать. Повышенный гемолиз отмечается при анемии, инфекционных заболеваниях, отравлениях. К ускоренному распаду эритроцитов могут привести наследственные болезни: синдром Ротора, Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонса, а также прием гормональных и антибактериальных лекарств. Обмен билирубина в норме и при желтухах гемолитического происхождения резко отличается. Поэтому уровень печеночных пигментов в крови может во много раз превышать референсные значения.
2. Повреждение клеток печени вследствие гепатита или цирроза. В этом случае гепатоциты не могут полноценно перерабатывать непрямой билирубин. У человека отмечается пожелтение кожи и склер, каловые массы приобретают светлый оттенок из-за дефицита стеркобилина. В крови возрастает уровень общего билирубина за счет его непрямой фракции.
3. Застой желчи. Такое нарушение возникает при закупорке желчных протоков камнями или опухолями, а также из-за отека при воспалительных процессах. Прямой билирубин просачивается в кровь. Эту патологию называют механической желтухой.
4. Авитаминоз В12. Цианокобаламин (витамин В12) необходим для нормальной работы системы кроветворения. При его дефиците возникает анемия, которая сопровождается распадом эритроцитов и повышением уровня непрямого билирубина в крови.

Особенности обмена пигмента у детей

В норме обмен билирубина у детей несколько отличается от метаболизма у взрослого человека. У грудничков еще слабо сформирован печеночный фермент глюкуронилтрансфераза, поэтому у 80 % новорожденных отмечается повышение билирубина. Такую желтуху называют физиологической. Она чаще отмечается у недоношенных детей. Уровень билирубина может достигать 140-240 мкмоль/л. В первые дни жизни это не является патологией. В норме содержание печеночных пигментов нормализуется в течение первых 2 недель жизни.

Однако следует помнить, что желтуха у новорожденных может быть связана с наследственными гемолитическими заболеваниями. В этом случае уровень билирубина не снижается и продолжается оставаться высоким.

У более старших детей высокий уровень пигмента чаще всего связан с инфекционными болезнями, а также с приемом гормонов, антибиотиков и сульфаниламидов.

Как снизить показатели

Если у человека повышен билирубин, то снизить его народными методами невозможно. Признаком увеличения содержания печеночных пигментов является окраска кожи и белков глаз в желтый цвет. В этом случае нужно немедленно обращаться к врачу, так как вылечить гипербилирубинемию в домашних условиях нельзя.

Выбор метода лечения зависит от причины повышения билирубина. Если отклонения в анализе связаны с нарушениями функции печени, то нередко требуется госпитализация пациента. При циррозе и гепатитах больному ставят детоксикационные капельницы, назначают гепатопротекторы и строгую диету. При механической желтухе показано хирургическое лечение, так как необходимо устранить причину закупорки желчных протоков.

При дефиците витамина В12 проводят курс инъекций препаратов с цианокобаламином. Лечение гемолитической желтухи является сложной задачей. Многие заболевания, сопровождающиеся повышенным гемолизом, носят наследственный характер и до конца не излечиваются. Пациентам делают переливание эритроцитарной массы, в тяжелых случаях показана операция по удалению селезенки.

Под желтухой понимают желтушное окрашивание тканей (кожи, склер) и тканевой жидкости (плазмы) вследствие повышения уровня билирубина. Желтушное окрашивание склер появляется при увеличении содержания билирубина в крови выше 2-2,5 мг/дл (больше 34-42 мкмоль/л; при нормальном содержании 0,3-1,0 мг/дл [5-7 мкмоль/л]), желтушное окрашивание кожи – при уровне билирубина выше 3,0-4,0 мг/дл (больше 51-68 мкмоль/л). При искусственном освещении, дающем желтоватый оттенок, можно не распознать желтуху даже при более высоком уровне билирубина. Желтуха не является специфичным симптомом заболеваний печени, однако позволяет сделать важное заключение о их тяжести и прогнозе.

Процесс обмена билирубина

Билирубин образуется из гема, который содержится в организме в виде простетической группы гемопротеинов и лишь в незначительном количестве – в свободной форме. Из всех гемопротеинов наиболее значимым источником билирубина является гемоглобин, который освобождается при распаде зрелых эритроцитов (70-80% билирубина образуется этим путем). Остальная часть билирубина образуется (приблизительно в равной мере) из гемоглобина незрелых, преждевременно разрушающихся эритроцитов и их предшественников в костном мозге и из гемсодержащих ферментов (цитохрома, каталазы и др.) в печени. Доля билирубина, источником которого служит свободный гем, минимальна.

Количество билирубина, ежедневно образующегося у взрослых, составляет 250 – 400 мг.

Образование билирубина из гема происходит в два этапа. Вначале тетрапиррольное кольцо гема расщепляется в определенном месте (а-метеновый мостик между кольцами А и D) с помощью фермента гемоксигеназы. При этом освобождаются железо и монооксид углерода. В результате указанной реакции в качестве промежуточного продукта образуется биливердин. На втором этапе биливердин восстанавливается в билирубин с помощью фермента биливердинредуктазы. Ферменты, способствующие превращению гема в билирубин, обнаруживаются в различных типах клеток и в различных органах. В печени способностью образовывать билирубин обладают гепатоциты и купферовские клетки. Вне печени высокая активность ферментов для синтеза билирубина обнаруживается в клетках мононуклеарной фагоцитарной системы (МФС) селезенки.

Билирубин, образовавшийся вне печени, циркулирует в крови в нековалентной связи с альбумином. Это препятствует обратной диффузии билирубина в ткани и, возможно, способствует его целенаправлен ному поступлению в печень. Способность альбумина связывать билирубин нарушается при концентрации билирубина более 68-86 мкмоль/л (>4-5 мг/дл). Некоторые эндогенные и экзогенные вещества способны вытеснять билирубин из его связи с альбумином.

Ранний меченный билирубин

После введения меченного предшественника гемма 65% меченного билирубина обнаруживается в крови через 40 – 80 дней (продолжительность жизни эритроцитов). Однако 10% меченного билирубина определяется через 1-3 дня. Билирубин, связанный с альбумином, попадает в печень через поры эндотелиальных клеток в пространство Диссе и непосредственно контактирует с синусоидальной мембраной гепатоцитов. В мембрану встроены транспортные белки для билирубина, которые облегчают его поступление в клетку путем диффузии.

Транспортная функция самого важного в количественном отношении транспортного белка за висит как от ионов Na, так и от ионов CL. Для данного белка характерна кинетика насыщения, и он обеспечивает транспорт как непрямого, так и прямого билирубина. За этот транспортный белок конкурируют лекарственные препараты и другие экзогенные вещества. Билирубин, поступивший внутрь клетки, связывается с белками. Таким образом, может обеспечиваться его накопление в нетоксичной форме и предотвращаться его обратная диффузия в кровь. Самым важным внутриклеточным белком связывания является лигандин – изофермент или субъединица глутатиона-S-трансферазы.

Конъюгация билирубина в печеночных клетках представляет собой главный этап в обмене билирубина и служит предпосылкой его последующей экскреции с желчью. При конъюгации оба остатка пропионовой кислоты билирубина подвергаются этерификации с глюкуроновой кислотой. При этом вначале возникает моноглюкуронид, а затем – билирубин-диглюкуронид. Перенос глюкуроновой кислоты, «активированной» посредством связывания с УДФ, к билирубину катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой (обычно сокращенно обозначаемой УГТ).

УДФ-глюкуронилтрансферазы печени образуют большую группу (семейство) изоферментов, отдельные представители которой катализируют глюкуронирование веществ, поступающих в организм извне (лекарственных препаратов), гормонов (кортикостероидов, катехоламинов) и эндогенных веществ (желчных кислот и билирубина). Для глюкуронирования билирубина большое значение имеют два изофермента, которые образуются из общего гена путем различного сплайсинга. Глюкуронилтрансферазы локализованы в эндоплазматической сети. В обеспечении их функции важную роль играют специфические липиды мембран. С помощью глюкуронирования в молекуле билирубина разрываются водородные мостики, вследствие чего билирубин становится менее «застывшим» и, в отличие от неконъюгированного билирубина, водорастворимым.

Экскреция конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные канальцы представляет собой важный шаг, определяющий скорость обмена билирубина. Выделение билирубина осуществляется против высокого градиента концентрации. Оно обеспечивается транспортной АТФазой, которая транспортирует глюкуронид и производные глутатиона через каналикулярную мембрану. Энергия, необходимая для транспорта против градиента концентрации, поступает за счет гидролиза АТФ. Транспортная АТФаза для билирубинглюкуронида и производных глутатиона (MRP2) делает возможным также транспорт и других различных органических анионов через каналикулярную мембрану. Поэтому данный белок обозначался раньше сМОАТ (canalicular multispecific organic anion transporter – каналикулярный мультиспецифичный транспортер органических анионов). Конъюгированный билирубин не может всасываться в кишечнике. Под влиянием кишечных бактерий в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке происходит расщепление этерифицированных соединений глюкуроновой кислоты (деконъюгация билирубина). При этом с помощью бактериальных редуктаз образуются тетрапиррольные соединения (уробилиногены), а после их окисления – уробилин и стеркобилин.

Небольшая часть неконъюгированного билирубина может солюбилизироваться в толстой кишке желчными кислотами, затем всасываться и поступать через воротную вену в печень. При нарушении всасывания желчных кислот (например, при болезни Крона или после резекции терминального отдела подвздошной кишки с последующим повышением концентрации желчных кислот в просвете толстой кишки) количество всасывающегося и поступающего затем в энтерогепатическую циркуляцию билирубина возрастает, что ведет к образованию пигментных камней. Установлено, что уробилиногены и другие продукты превращения билирубина могут всасываться в кишечнике, поступать затем по воротной вене в печень и выделяться с желчью (энтерогепатическая циркуляция продуктов превращения билирубина).

Небольшое количество желчных пигментов, поступивших в воротную вену, может попасть, минуя печень, в большой круг кровообращения и выделиться почками. Однако выделение уробилиногена с мочой не является надежным индикатором обмена билирубина, поскольку уробилиноген в определенной мере может всасываться в почечных канальцах и, кроме того, оказывается нестабильным в кислой моче. Тем не менее, если уробилиноген в кале и моче не определяется вообще, то это указывает на полное препятствие оттоку желчи. Билирубин может выделяться с мочой только в том случае, если он присутствует в конъюгированной нестойко связанно с альбумином водорастворимой форме. Урсобилиногены бесцветны. Коричневая окраска кала обусловлена наличием в нем полимеров дипирролена и других метаболитов билирубина.

Таким образом, билирубин присутствует в крови в двух формах:

• Неконъюгированный билирубин. Характеризуется нестойкой связью с aльбумином. Эта фракция билирубина не может выделяться через почки. Ее определение с помощью диазореакции возможно лишь после предварительного применения ацетона или метанола (поэтому он обозначается как непрямой билирубин);
• Конъюгированный билирубин. Он поступает из гепатоцитов; возможно также его попадание из желчных капилляров и кровеносное русло. Конъюгированный билирубин циркулирует в свободной форме или в рыхлой, нестойкой связи с альбумином крови и выделяется через почки. Его определение с помощью диазореакции не требует дополнительного применения ацетона или метанола (поэтому он называется «прямой билирубин»). При длительно существующем (например, при холестазе) повышенном уровне гонъюгированного билирубина в крови возможно возникавшие ковалентной связи части конъюгирванного билирубина с альбумином. В такой форме билирубин не может выделяться через печень, ни через почки.

Абсолютное и относительное содержание конъюгированного и неконъюгированного билирубина с помощью обычно применяюшейся прямой и непрямой реакции оценивается в количественном отношении лишь приблизительно. Чувствительные аналититнческие методы показали, что в плазме крови здорового человека конъюгированный билирубин содержится в минимальном количестве, почти недоступном для измерения.

Вольфганг Герок, Хуберт Е.Блюм «Заболевания печени и желчевыделительной системы». 2009 г.