Ингибиторы апф и диуретики

Комбинированное лечение гипертонической болезни

Согласно рекомендациям ВОЗ/МОАГ 1999 г. , целью лечения больных ГБ является снижение АД до оптимальных или нормальных показателей ( b -адреноблокатор и верапамил или дилтиазем, антагонист кальция дигидропиридинового ряда и a -адреноблокатор.

Наиболее рациональные комбинации антигипертензивных препаратов, рекомендованные ВОЗ/МОАГ в 1999 г., представлены в табл. 1.

При недостаточной антигипертензивной эффективности комбинации из двух препаратов возможно либо добавление к терапии третьего препарата, либо изменение сочетания препаратов.

Таблица 1. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов (ВОЗ/МОАГ, 1999г.)

• Бета-адреноблокаторы
• Ингибиторы АПФ
• Антагонисты А II рецепторов

• Антагонисты кальция (дигидропиридиновые производные)
• Альфа-адреноблокаторы
• Диуретики

• Диуретики
• Антагонисты кальция
• Альфа-адреноблокаторы

• Бета-адреноблокаторы
• Ингибиторы АПФ

• Диуретики

• Бета-адреноблокаторы
• Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ и диуретики

Сочетание ингибиторов АПФ и диуретиков является одним из наиболее эффективных вариантов комбинированной терапии ГБ. Антигипертензивная эффективность такой комбинации достигает 80 % и выше и может усиливаться на фоне диеты с ограничением приема поваренной соли. Комбинация диуретика с ингибитором АПФ более эффективна, чем сочетание первого с b -адреноблокаторами.

Ингибиторы АПФ устраняют нежелательные эффекты диуретической терапии. Так, гипокалиемия, часто наблюдаемая при лечении диуретиками, обычно нивелируется при совместном назначении их с ингибиторами АПФ.

Нейтральные или благоприятные эффекты ингибиторов АПФ в отношении липидного обмена, толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности также могут нивелировать негативные метаболические эффекты диуретиков.

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками имеет преимущество у пациентов ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией миокарда левого желудочка, диабетической нефропатией, у пожилых больных.

Бета-адреноблокаторы и диуретики

Антигипертензивная эффективность комбинации b -адреноблокатора и диуретика по данным клинических исследований составляет около 75 %. Кроме того, отмечено снижение заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих ГБ, и в частности у пожилых больных.

Комбинация b -адреноблокаторов и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности и может оказывать кардиопротективный эффект. Бета-адреноблокаторы нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика. В свою очередь, диуретики контролируют повышение натрия, вызванное b -адреноблокаторами.

Несмотря на эти преимущества, использование комбинации b -адреноблокаторов и диуретиков имеет ряд ограничений, связанных с возможностью обоих классов препаратов повышать уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, а также вызывать сексуальные дисфункции.

Побочные метаболические эффекты терапии могут быть скорригированы использованием уменьшенных доз каждого из препаратов.

Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция

Бета-адреноблокаторы хорошо комбинируются с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, а последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс.

Кроме того, b -адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию и активацию САС, которую вызывают дигидропиридиновые производные. Антигипертензивный эффект при назначении двух препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый.

Указанная комбинация эффективна и имеет преимущества у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.

Следует избегать комбинации b -адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция, таких как верапамил и дилтиазем, так как они обладают сходным спектром побочных эффектов (брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, особенно у пациентов ИБС, и др.).

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция снижают АД за счет периферической вазодилатации. Антигипертензивный эффект антагонистов кальция может быть ограничен их стимулирующим воздействием на РААС и САС, которое обуславливает такие побочные эффекты, как отеки и тахикардия, особенно при использовании антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинированное использование антагонистов кальция с ингибиторами АПФ способствует уменьшению этих эффектов.

Снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии ингибиторами АПФ способствует увеличению антигипертензивного эффекта антагонистов кальция, т. к. было показано, что активность РААС обратно пропорциональна степени снижения АД, достигнутой при приеме антагониста кальция.

При сочетанной терапии ингибиторов АПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция отмечен комбинированный ренопротективный эффект за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина.

Благоприятные эффекты при нефропатии у больных СД отмечены при комбинации ингибиторов АПФ с верапамилом.

Хорошая переносимость медикаментозного лечения ГБ – необходимое условие ее эффективности и длительного сотрудничества пациента с лечащим врачом. Улучшить сотрудничество больных позволяет использование специальных форм выпуска, содержащих два лекарства в одной капсуле или таблетке. Применение фиксированных комбинаций препаратов в небольших дозах имеет преимущество и получает все большее распространение. Одна из современных тенденций рациональной фармакотерапии ГБ состоит в применении фиксированных комбинаций (два препарата в очень малых дозах) как препаратов первой линии вместо монотерапии одним гипотензивным препаратом.

Клинические исследования последних лет показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз гипотензивных препаратов, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии.

В статьях, посвященных наиболее популярным представителям группы ингибиторов АПФ, мы отмечали многосторонний характер их лечебного воздействия на сердечно-сосудистую систему при лечении артериальной гипертензии и других кардиологических заболеваний. В ряде случаев эти препараты используются в рамках монотерапии, однако чаще сочетаются с другими группами кардиопрепаратов.

Это связано с тем, что в развитие кардиологических заболеваний вовлечено множество патогенетических механизмов, и одному препарату далеко не всегда под силу охватить каждый из них. Поэтому при артериальной гипертензии (АГ), особенно в сочетании с ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), врачи часто вынуждены назначать пациентам несколько лекарственных средств разнопланового действия.

По сравнению с монотерапией комбинированная терапия АГ и других ССЗ имеет два главных преимущества: а) повышение антигипертензивного и антиишемического эффекта вследствие более широкого влияния на патогенез заболеваний и синергизма действия разных лекарственных веществ; б) более надежная защита органов-мишеней (сердце, почки, сосуды) и уменьшение риска осложнений.

Комбинированная терапия может включать одновременное применение нескольких монопрепаратов либо прием готовых комбинированных средств, содержащих в одной таблетке фиксированные комбинации лекарств из разных фармгрупп. Второй путь в настоящее время приобрел большую популярность у врачей и пациентов по следующим причинам:

• из-за взаимного потенцирования эффектов лекарственные средства в фиксированных комбинациях часто содержатся в меньших дозах, чем в монопрепаратах. Это позволяет уменьшить дозозависимые побочные эффекты активных компонентов;
• разные лекарственные средства в составе фиксированных комбинаций не только усиливают лечебное действие друг друга, но и минимизируют неблагоприятные реакции, вызываемые отдельными препаратами. Например, ингибиторы АПФ (иАПФ) нивелируют различные негативные эффекты диуретиков и блокаторов кальциевых каналов;
• прием одной таблетки с несколькими взаимодополняющими лекарственными веществами гораздо удобнее, чем прием разных таблеток, содержащих те же компоненты. Отсюда – повышение приверженности пациентов к назначенному лечению;
• во многих случаях прием комбинированных препаратов дешевле, чем разрозненный прием монопрепаратов с теми же действующими веществами.

Комбинации С иАПФ – особая группа

В настоящее время в аптеках присутствует множество различных готовых комбинаций лекарственных средств для лечения АГ. Весомую долю среди них составляют препараты, включающие иАПФ, – группу лекарственных средств, которые занимают центральное место в схемах комплексной терапии АГ, ХСН, ИБС. Весь пул данных препаратов по составу активных компонентов можно разбить на 2 подгруппы:

• ингибиторы АПФ + тиазидные или тиазидоподобные диуретики;
• ингибиторы АПФ + блокаторы кальциевых каналов.

Почему в практической кардиологии часто используются именно эти сочетания лекарственных средств?

Ингибиторы АПФ и мочегонные средства «в связке» обеспечивают следующий спектр лечебных эффектов:

а) подавление активации РААС – блокада нейрогуморальных механизмов, вызывающих сужение кровеносных сосудов (в том числе коронарных), повышающих АД и усиливающих гипертрофию миокарда (иАПФ);

б) снижение общего периферического сопротивления сосудов (иАПФ и диуретики) – уменьшение АД, снижение нагрузок на сердечную мышцу;

в) расширение выносящих артериол почечных клубочков (иАПФ) – снижение внутриклубочкового давления и нормализация внутрипочечного кровотока;

г) усиление экскреции натрия, уменьшение его содержания в эндотелии (в большей степени – диуретики, в меньшей – иАПФ) – снижение АД, уменьшение отеков;

д) уменьшение объема циркулирующей крови (тиазидные диуретики) – снижение АД и отеков.

Взаимное уменьшение негативных эффектов иАПФ и тиазидных (тиазидоподобных) диуретиков проявляется в следующем:

а) иАПФ нейтрализуют активирующее влияние мочегонных средств на РААС;

б) иАПФ уменьшают отрицательное влияние тиазидных (тиазидоподобных) диуретиков на обмен глюкозы и мочевой кислоты;

в) иАПФ уменьшают потери калия, вызываемые тиазидными (тиазидоподобными) диуретиками, и связанные с этим нарушения сердечного ритма.

Включение в состав комбинированного средства дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, в свою очередь, позволяет достичь (в дополнение к эффектам иАПФ) прямого расслабления гладких мышц сосудов за счет уменьшения поступления в них кальция. Это приводит к вазодилатации и, как следствие, к снижению повышенного АД, значительному улучшению кровоснабжения миокарда, повышению переносимости физических нагрузок.

Взаимное уменьшение возможных нежелательных негативных эффектов иАПФ и БКК проявляется в следующем:

а) иАПФ нейтрализуют активирующее влияние БКК на РААС;

б) иАПФ уменьшают отеки голеней, вызываемые БКК.

КРИТЕРИИ ВЫБОРА ПРЕПАРАТОВ

Подбирая адекватный комбинированный препарат для лечения АГ, врачи учитывают три ключевых параметра:

• сопутствующие заболевания у пациента;
• фармакологические различия между отдельными представителями иАПФ и диуретиков/БКК, выпускаемых в готовых комбинациях;
• дозировки активных компонентов в разных комбинациях.

Поскольку этот алгоритм выбора включает дополнительные подуровни, мы рассмотрим их подробнее.

Сопутствующие заболевания

От этого момента в первую очередь зависит тип комбинации, которая будет выписана пациенту – иАПФ + тиазидный (тиазидоподобный) диуретик или иАПФ + БКК. Сразу отметим, что по этому параметру обе группы комбинированных средств имеют множество пересечений. Так, каждая из них часто назначается гипертоникам с сопутствующими заболеваниями – сахарным диабетом, метаболическим синдромом, гипертрофией левого желудочка. И та, и другая группа лекарств активно используется при лечении пожилых пациентов, больных с изолированной систолической АГ.

В то же время можно выделить группы сопутствующих патологий, при которых определенная комбинация на основе иАПФ считается более предпочтительной. Так, при сочетании АГ с ХСН, микроальбуминурией, диабетической нефропатией приоритет отдается препаратам состава иАПФ + тиазидный (тиазидоподоный) диуретик (Ко-Диротон, Ко-Ренитек, Нолипрел А и др.).

Причины: при ХСН диуретики (гидрохлоротиазид) способствуют выведению избытка натрия и воды, снижают объем циркулирующей крови, уменьшая отеки и нагрузку на миокард. В то же время иАПФ подавляют активацию РААС – основной нейрогуморальный механизм развития сердечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка. При этом они нейтрализуют активирующее воздействие на РААС диуретиков. Так достигается повышение суммарного лечебного эффекта и взаимное нивелирование побочных эффектов.

Эффективность иАПФ + тиазидных диуретиков при микроальбуминурии и диабетической нефропатии объясняется высоким нефропротективным потенциалом данных комбинаций – улучшением азотвыделительной функции почек, уменьшением экскреции белков с мочой и др.

При таких спутниках АГ, как ИБС, дислипидемия, атеросклероз сонных артерий, на первый план выходят уже комбинации иАПФ с БКК (Экватор, Престанс, Корипрен и др.).

Причины: высокая эффективность иАПФ + БКК при ИБС обусловлена синергичным действием компонентов в отношении сердечной мышцы. Ингибиторы АПФ улучшают кровоснабжение ишемизированного миокарда, уменьшают его гипертрофию. БКК расширяют коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивают поступление кислорода в миокард, предотвращают спазм коронарных артерий, снижают постнагрузки на сердце. При этом возможное активизирующее влияние БКК на РААС, способное вызвать негативные изменения в структуре и функции миокарда, блокируется иАПФ.

Комбинация иАПФ и БКК либо нейтральна в отношении липидного состава крови, либо благотворно влияет на него при длительном приеме. Это объясняет широкое применение таких сочетаний при АГ с дислипидемией и атеросклерозом.

Конкретный состав и дозировки иАПФ и диуретиков

Большинство комбинаций иАПФ + диуретик содержат в качестве мочегонного компонента гидрохлоротиазид – компонент, который подавляет обратное всасывание натрия в начальной части дистальных канальцев почек. То есть препараты этой подгруппы различаются преимущественно по виду иАПФ в их составе.

Здесь важно отметить следующее: большинство иАПФ в составе комбинированных средств являются по своей природе пролекарствами, то есть реализуют свой лечебный эффект только после превращения в активные метаболиты в клетках печени. Это относится к препаратам с эналаприлом (Ко-Ренитек, Энап-H и др.), хинаприлом (Аккузид), рамиприлом (Хартил-Д, Ампринал НЛ и др.), моэксиприлом (Моэкс плюс), фозиноприлом (Фозид 10, Фозикард H и др.). Причем 3 последних иАПФ выводятся из организма не только почками (основной путь выведения для иАПФ), но и печенью, то есть создают двойную нагрузку на этот орган (активация + элиминация).

В этом плане особняком стоит лизиноприл, который входит в состав комбинированного препарата Ко-Диротон и ряда его аналогов. Это соединение обладает самостоятельной фармакологической активностью, оно не нуждается в прохождении «фармакологической инициации» в гепатоцитах. Кроме того, оно выводится из организма исключительно через почки. Если учесть, что этот путь выведения является единственным и для гидрохлоротиазида, получается, что среди комбинаций иАПФ именно Ко-Диротон полностью лишен воздействия на печень. Это делает его средством выбора при лечении кардиологических пациентов с дисфункциями печени. Последние же, увы, не редкость, ведь, например, ожирение и гиперлипидемия, часто сопровождающие АГ (метаболический синдром) и усугубляющие ее течение, одновременно являются факторами риска печеночных заболеваний.

Добавим, что лизиноприл, эналаприл и хинаприл начинают действовать быстрее других указанных иАПФ – в среднем через 1 час после приема.

Помимо лизиноприла к иАПФ с самостоятельной фармакологической активностью относится лишь каптоприл. Он выводится преимущественно через почки, то есть с учетом всех слагаемых содержащий его комбинированный препарат (Капозид) тоже щадяще влияет на печень. Другое его преимущество – самое быстрое начало действия среди всех иАПФ-содержащих средств – менее 30 минут. В то же время этот старый препарат имеет существенный недостаток перед другими комбинациями иАПФ + диуретик. Как и прочие препараты своей группы он применяется 1 раз в день, однако это обусловлено лишь высокой длительностью действия гидрохлоротиазида (около суток). А вот каптоприл «работает» лишь 4–12 часов, из-за чего минимум половину суток взаимодополняющее действие компонентов практически отсутствует. У других комбинированных средств этого недостатка нет, поскольку прочие иАПФ (Ко-Диротон и др.) действуют от 24 часов и больше.

Ряд комбинированных препаратов на основе иАПФ вместо гидрохлоротиазида содержат тиазидоподобный диуретик индапамид (в комбинации с периндоприлом – Нолипрел А, Ко-Перинева и др.). Особенность этого компонента в том, что он снижает давление не столько за счет уменьшения объема циркулирующей крови, сколько вследствие снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, угнетения притока ионов кальция в гладкомышечные элементы сосудистой стенки. В дозах, содержащихся в комбинированных средствах, индапамид практически не проявляет мочегонных свойств.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка, не оказывает влияния на углеводный обмен и липидный профиль крови.

Дозировки иАПФ и диуретиков

Большинство комбинированных препаратов содержат вариабельные дозировки иАПФ, что позволяет индивидуализировать процесс лечения АГ в зависимости от тяжести течения заболевания. Например:

• Ко-Диротон – 10 или 20 мг лизиноприла;
• Аккузид – 10 или 20 мг хинаприла;
• Хартил-Д – 2,5 и 5 мг рамиприла;
• Нолипрел А, Нолипрел А Форте и Нолипрел А Би Форте – 2,5, 5 и 10 мг периндоприла соответственно.

Только одну дозировку иАПФ содержат такие комбинированные средства, как Моэкс Плюс, Ко-Ренитек и некоторые другие.

Важным фактором выбора следует считать и дозу гидрохлоротиазида. У большинства препаратов она составляет всего 12,5 мг, что сводит к минимуму отрицательные эффекты диуретика (в частности, обеспечивает его метаболическую нейтральность) при сохранении его терапевтической активности (за счет синергии с иАПФ). Повышенная дозировка гидрохлоротиазида – 25 мг (равная таковой в монопрепарате) – содержится в таких препаратах, как Энап-H, Моэкс Плюс, одной из форм выпуска Хартила-Д, Аккузида и др.

В комбинированных препаратах с индапамидом доза этого компонента варьируется от 0,625 мг до 2,5 мг.

Конкретный состав и дозировки иАПФ и БКК

Препараты этой группы могут различаться как по виду иАПФ, так и БКК. Большинство средств данного состава включают иАПФ, относящиеся к пролекарствам: эналаприл (Корипрен и др.), периндоприл (Престанс и др.), трандолаприл (Тарка). Все эти иАПФ проходят активацию в печени (а трандолаприл еще и частично выводится ею); это создает дополнительные нагрузки на гепатоциты, которые вынуждены еще и метаболизировать БКК-компоненты. С этой точки зрения лучшей переносимостью обладает комбинированный препарат Экватор. В состав Экватора входит лизиноприл, который не воздействует на печень, поэтому нагрузки на нее снижаются (ей приходится метаболизировать лишь второй компонент препарата – амлодипин).

По виду БКК комбинированные препараты рассматриваемой группы делятся на 2 подгруппы: средства с недигидропиридиновыми антагонистами кальция и с производными дигидропиридина. Первая подгруппа представлена сегодня лишь препаратом (Тарка), содержащим верапамил пролонгированного действия (верапамил SR). Этот БКК непосредственно воздействует на миокард и проводящую систему сердца, снижая частоту и силу сердечных сокращений. Вследствие этого он часто назначается при АГ с сопутствующими нарушениями ритма и различными видами стенокардии (в том числе нестабильной).

Более распространены в составе комбинированных препаратов длительно действующие дигидропиридиновые БКК, которые избирательно воздействуют на кальциевые каналы гладкой мускулатуры сосудов: амлодипин (Экватор, Престанс и др.), лерканидипин (Корипрен). Дигидропиридины обладают рядом преимуществ перед верапамилом. Во-первых, они проявляют антигипертензивный и антиангинальный эффект в составе комбинированных препаратов в минимальных дозировках, причем этот эффект развивается плавно (без резкого падения давления) и сохраняется в течение суток. Во-вторых, из-за другого механизма действия они имеют меньший круг противопоказаний. Например, Экватор, в отличие от препарата Тарка, может применяться при выраженной синусовой брадикардии (пульс – менее 50 ударов в минуту), синдроме слабости синусового узла (атрио-вентрикулярной блокаде), поскольку амлодипин не снижает ЧСС и не оказывает воздействия на синусовый узел и проводящую систему сердца. Кроме того, возможно сочетание Экватора с бета-блокаторами (одной из ведущих групп ЛС при АГ и ИБС), в то время как препараты, содержащие верапамил, принимать одновременно с этими лекарствами нельзя.

Важная особенность комбинированных препаратов, содержащих амлодипин, состоит в том, что этот БКК в сочетании с иАПФ при дилатационной кардиомиопатии позволяет замедлить прогрессирование ХСН неишемической природы (исследование PRAISE II).

Дозировки иАПФ и БКК

Большинство препаратов на основе рассматриваемой комбинации включают вариабельные дозировки компонентов, например:

• Экватор – 5 мг амлодипина + 10 мг лизиноприла, 5 мг амлодипина + 20 мг лизиноприла, 10 мг амлодипина + 20 мг лизиноприла;
• Престанс – 5 мг периндоприла +5 мг амлодипина, 5 + 10, 10 + 5, 10 + 10.

Это создает большие возможности для адекватного подбора комбинации в зависимости от характера течения АГ и сопутствующих заболеваний.

Строго фиксированные дозировки иАПФ и БКК содержит лишь Тарка.

Все комбинации иАПФ + БКК предназначены для разового приема в течение суток, что обеспечивает удобство лечения. При этом Экватор имеет важное отличие от препаратов другого состава: Экватор можно применять независимо от приема пищи, в том числе людям с непереносимостью лактозы. Этот факт дополнительно повышает комплаенс пациентов, а следовательно, положительно сказывается и на эффективности лечения АГ.

Препараты

Официальный сайт компании РЛС ® . Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.

Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения ООО «РЛС-Патент».
При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

Еще много интересного

© РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ® , 2000-2019.

Все права защищены.

Не разрешается коммерческое использование материалов.

Информация предназначена для медицинских специалистов.