26-07-2019
0 Просмотров
0 комментариев
0 РейтингСмоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ПРИНЦИПЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
- Назначать глюкокортикоиды только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект при лечении другими, менее активными лекарственными средствами. Исключение составляют надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для жизни заболевания.
- Начинать с наименьшей эффективной дозы глюкокортикоидов, которую при необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта.
- Подбирать дозу глюкокортикоидов индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.
- После получения желаемого эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной, при которой сохраняется клинический эффект.
- Использовать глюкокортикоиды средней продолжительности действия.
- Принимать глюкокортикоиды с учетом циркадного ритма, можно один раз в сутки.
- При стабилизации состояния больного переходить на альтернирующую терапию.
ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД
Учитывая циркадный физиологический ритм выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу глюкокортикоидов на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием глюкокортикоидов в утренние часы снижает опасность [1] угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и [2] развития остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.
В большинстве случаев препараты глюкокортикоидов следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня.
АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Альтернирующая терапия может быть использована у больных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидов внутрь. Альтернирующая терапия заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию. Пример перевода больного на альтернирующую терапию приведен в табл.6.
Преимущества альтернирующей терапии:
- меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;
- снижение риска развития инфекционных осложнений;
- уменьшение задержки роста у детей.
Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уменьшает риск развития остеопороза [2].
Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного. Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтернирующей терапии.
Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать глюкокортикоиды длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается. Природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), обладающие выраженным минералокортикоидным действием, как уже рассматривалось выше, применяются, в основном, для заместительной терапии.
Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых состояниях. Иногда у больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом может отмечаться обострение симптомов заболевания на второй "безгормональный" день. В этих случаях можно увеличить дозу препарата, принять небольшую дополнительную дозу на второй день или, при бронхиальной астме, назначить ингаляционные глюкокортикоиды.
Таблица 6. Схема перехода на альтернирующую терапию с последующей постепенной отменой глюкокортикоидов (Avery’s Drug Treatment, 1987) [4]
| День | Преднизолон (мг) | День | Преднизолон (мг) |
|---|---|---|---|
| 1 | 60 | 6 | 20 |
| 2 | 40 | 7 | 90 |
| 3 | 70 | 8 | 10 |
| 4 | 30 | 9 | 95 |
| 5 | 80 | 10 | 5 |
| Далее уменьшить до: | |||
| 11 | 90 | 21 | 85 |
| 12 | 5 | 22 | 5 |
| 13 | 90 | 23 | 80 |
| 14 | 5 | 24 | 5 |
| 15 | 90 | 25 | 80 |
| 16 | 5 | 26 | 5 |
| 17 | 85 | 27 | 80 |
| 18 | 5 | 28 | 5 |
| 19 | 85 | 29 | 80 |
| 20 | 5 | 30 | |
Предполагается, что начальная доза преднизолона составляет 50 мг в день.
ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ
Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульс-терапии.
Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы (табл. 7).
Таблица 7. Показания к проведению пульс-терапии глюкокортикоидами.
| Ревматология |
|
| Неврология |
|
| Гематология |
|
| Трансплантология |
|
При системной красной волчанке наряду с классической схемой пульс-терапии у больных пожилого возраста, особенно с тенденцией к гипертензии и поражению миокарда, можно использовать видоизмененные режимы: по 250-500 мг в течение 4-12 дней. У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболеваний (волчаночный нефрит, волчаночное поражение центральной нервной системы, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты) пульс-терапия должна обязательно сочетаться с применением цитостатиков (циклофосфан).
При остром неврите зрительного нерва метилпреднизолон вводят внутривенно по 1 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь назначают преднизон в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней [5].
Больным с острой травмой спинного мозга (при давности не более 8 часов) метилпреднизолон вводят сначала в дозе 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4 мг/кг/ч в течение 23 часов [6].
При тромбоцитопенической пурпуре можно использовать видоизмененную схему пульс-терапии с приемом дексаметазона внутрь. Доза его составляет 40 мг/сутки в течение 4 дней. Такие курсы повторяются каждые 28 дней, всего проводится 6 курсов. Нежелательных реакций, характерных для длительного применения глюкокортикоидов, при этом не зарегистрировано.
Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встречаются довольно редко (табл. 8).
Таблица 8. Нежелательные реакции пульс-терапии метилпреднизолоном
(По Насонову Е.Л. и соавт., 1994) [7]
| Частые | Редкие |
|---|---|
|
|
* Причина – аритмии вследствие электролитных нарушений (запрещается одновременное применение фуросемида)
Альтернирующая терапия ГК — метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) однократно утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической эффективности.
Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких недель). Показано, что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите, хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме (J. B. Tyrrel и J. D. Baxter, 1987). Однако при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, неэффективна.
Основанием для разработки этого метода лечения явилось предположение о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня кортикостероидов в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной оси.
Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что при пероральном приеме биодоступность преднизолона ниже при назначении суточной дозы в один прием, чем в несколько приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГК короткого действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с супрессией надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГК.
Установлено, что альтернирующий режим ГК-терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические реакции, артериальная гипертензия, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует назначать больным, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания.
Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК. Ниже представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989).
Вся доза преднизолона принимается в утренние часы; с 18-го дня начинается медленное снижение большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.
Пульс-терапия
В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз ("мегадоз") метилпреднизолона (P. R. F. Bell и соавт., 1971; N. J. Federska и соавт., 1972). Этот метод получил название пульс-терапии. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин.) внутривенное введение больших доз ГК (около 1 г) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия (Е. Л. Насонов и соавт., 1994).
При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метилпреднизолона в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в последующие 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами метилпреднизолона было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метилпреднизолон обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства метилпреднизолона, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии (I. Williams, 1984).
Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают E. S. Cathcart и соавт., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.
Показания к проведению пульс-терапии суммированы в таблице. Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только комбинированное лечение позволяет реально улучшить прогноз заболевания (С. К. Соловьев и соавт., 1985).
Показания к проведению пульс-терапии в ревматологии (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992)
СКВ без поражения почек
Эффективный метод купирования большинства внепочечных проявлений: лихорадка, артралгии, серозит, миозит; гематологические нарушения, поражение ЦНС
При сочетании с другими методами лечения (ЦФ)
При сочетании с другими методами лечения (цитостатики)
При опасных для жизни осложнениях; снижает частоту развития кальциноза при ювенильном дерматиомиозите
Ревматоидный васкулит (в сочетании с цитостатиками) острое активное воспаление суставов
Тяжелое рефрактерное воспаление (S. Yoshida и соавт., 1993)
Быстрое купирование процесса; часто (C. R. Morris и соавт., 1994) полное исчезновение симптомов после введения 1 г метилпреднизолона
По данным неконтролируемых исследований на фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. На пульс-терапию отвечают некоторые больные, резистентные к пероральному приему высоких доз ГК (М. М. Иванова и соавт., 1983). Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГК.
Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что повторные процедуры пульс-терапии (1-3 дня в месяц) являются возможной альтернативой назначению цитостатиков. Ряд авторов наблюдали развитие на фоне пульс-терапии ремиссии у детей с ДМ без поддерживающего лечения ГК (R. M. Laxer и соавт., 1987). Однако, по данным большинства исследователей, при ПМ/ДМ у взрослых пульс-терапия дает лишь кратковременный эффект, а у больных, резистентных к стандартным дозам ГК, вообще неэффективна (C. V. Oddis и T. A. Medsger, 1988). Тем не менее иногда введение сверхвысоких доз стероидов позволяет в дальнейшем вести больных на более низких дозах ГК.
Недавно появились предварительные сообщения о высокой эффективности у больных резистентной тромбоцитопенической пурпурой пульс-терапии дексаметазоном (J. C. Andersen, 1994).
При рефрактерном РА пульс-терапия, как правило, позволяет достигнуть быстрого, но достаточно кратковременного подавления активности суставного процесса (M. R. Liebling, 1993; T. Danao и A. M. Segal, 1990). По данным M. Radia и D. E. Furst (1987), существенно не различается краткосрочный эффект при введении больным высоких (1000 мг внутривенно) или средних (320 мг внутривенно или внутримышечно) доз метилпреднизолона. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии в начале лечения препаратами золота позволяет существенно улучшить непосредственные результаты кризотерапии (в течение первых 6 мес.) и снизить выраженность инвалидизации в более отдаленные периоды болезни (38 мес. (M. Heytman и соавт., 1994).
Одним из преимуществ пульс-терапии является относительно низкая частота побочных реакций, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы ГКС для поддерживающей терапии. Тем не менее на фоне пульс-терапии зарегистрирован ряд характерных побочных эффектов, перечень которых представлен ниже:
1. ЧАСТЫЕ:
- гиперемия лица
- изменение вкусовых ощущений
- транзиторная артериальная гипертензия
- транзиторная гипергликемия
- невоспалительный артрит, артралгии
- миалгии
- сердцебиение
- транзиторная задержка жидкости
- остеонекроз
2. РЕДКИЕ:
- некупирующаяся икота
- анафилактические реакции, коллапс
- неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота)
- диссеминация инфекции
- внезапная смерть (связана с развитием аритмий на фоне электролитных нарушений).
Смертельные исходы, зарегистрированные при проведении пульс-терапии у 3 больных с пересаженной почкой, как полагают, были связаны с сочетанным приемом диуретиков и очень быстрым (менее 20 мин.) введением препарата (S. S. Subbs и R. M. Morrel, 1973). Было высказано предположение, что индуцированная ГК вазодилатация в сочетании с нарушением входа кальция в кардиомиоциты привела к резкому снижению сердечного выброса и сосудистому коллапсу, что послужило причиной смерти больных. M. E. Shipley и соавт. (1988) сообщили о двух смертельных исходах у больных РА через 6 нед. после пульс-терапии. Однако, оба пациента имели факторы риска: в одном случае — тяжелая ишемическая болезнь сердца, а в другом — системный амилоидоз. Таким образом, для снижения риска внезапной смерти пульс-терапию не следует сочетать с мочегонными препаратами, способными индуцировать электролитные нарушения.
В основе механизма развития системных ревматических заболеваний, к которым относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), узелковый полиартериит и некоторые другие болезни, лежит воспалительный процесс. Современное течение системных ревматических заболеваний характеризуется высокой, длительно сохраняющейся активностью и быстрой генерализацией процесса. В связи с этим часто необходима интенсификация лечения данной группы заболеваний.
Суть пульс-терапии в ревматологии:
Пульс-терапия (пульсотерапия) является современным, действенным и, главное, доступным для большинства пациентов, методом интенсификации лечения ревматологических заболеваний.
Пульс-терапия представляет собой введение очень высоких доз преднизолона в течение трех дней подряд, в ряде случаев она проводится в сочетании с противоопухолевыми препаратами.
Преимущества пульс-терапии:
Преимуществами пульс-терапии являются:
- быстрое наступление эффекта
- хорошая переносимость
- относительно невысокая стоимость
- эффективно снимает болевой синдром
- уменьшает скованность
- увеличивает мышечную силу и объем движения в суставах.
Пульс-терапия в клинике "АБИА":
В связи с тем, что пульс-терапия относится к методам лечения, оказывающим сильное воздействие на организм человека, её проведение осуществляется только под наблюдением врача с краткосрочной госпитализацией в стационар. При наличии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) перед проведением пульс-терапии проводятся консультации других специалистов (эндокринолог, кардиолог). Положительный эффект от пульс-терапии наступает уже во время лечения и сохраняется до трех месяцев.
В ряде случаев бывает целесообразно сочетанное проведение пульс-терапии с методами экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, криоаферез крови), которые позволяют убрать медиаторы воспаления из крови. Лечение методами экстракорпоральной детоксикации широко практикуется в нашей клинике.
В ряде случаев курсы пульс терапии (особенно при таких заболеваниях как системная красная волчанка, болезнь Бехтерева, системные васкулиты) проводится достаточно регулярно до достижения ремиссии. Иногда в случае заболеваний, которые лечатся преимущественно с помощью противоопухолевых препаратов (ревматоидный артрит, псориатический артрит), пульс терапия проводится перед их назначением для быстрого снижения активности заболевания, в связи с тем, что эффект от приема противоопухолевых препаратов развивается в течение нескольких недель – месяцев.
В нашей клинике разработан метод краткосрочных трехдневных госпитализаций для проведения пульс терапии. Все необходимые исследования и консультации у смежных специалистов проводятся амбулаторно до госпитализации, а проведение пульс терапии начинается уже в день поступления больного в нашу клинику. Суммарно госпитализация занимает 2,5 дня, так как уже днем третьего дня пациент после введения препаратов может быть выписан на амбулаторное лечение. После выписки из клиники пациенту назначается базисная терапия, которую он получает под наблюдением ревматолога амбулаторно.
