Анализ крови при миеломе

Сбор анамнеза. Врач анализирует, как давно появились боли в костях, онеменеие, утомляемость, слабость, кровотечения, кровоизлияния. Учитывается наличие хронических заболеваний и вредных привычек. На основе результатов лабораторных и инструментальных исследований ставиться диагноз, определяется форма и стадия миеломной болезни, назначается лечение.

Осмотр. Выявляет внешние признаки миеломной болезни:
опухоли на разных участках тела, преимущественно на костях и мышцах.
кровоизлияния, возникшие в результате нарушения свертываемости крови.
бледность кожных покровов – признак анемии.
учащенный пульс – попытка сердца компенсировать недостаток гемоглобина ускоренной работой.

Общий анализ крови. Лабораторное исследование, которое позволяет оценить общее состояние системы кроветворения, функции крови и наличие различных заболеваний. Забор крови осуществляется утром натощак. Для исследования берут 1 мл крови из пальца или из вены. Врач-лаборант изучает каплю крови под микроскопом, существуют автоматические анализаторы.

О миеломной болезни свидетельствуют такие показатели:
повышение СОЭ – свыше 60-70 мм/час
снижено количество эритроцитов – мужчины менее 4 10^12 клеток/л, женщины менее 3,7 10^12 клеток/л.
снижено количество ретикулоцитов – менее 0,88% (из 100% эритроцитов)
снижено количество тромбоцитов – менее 180 10^9 клеток/л.
снижено количество лейкоцитов – менее 4 10^9 клеток/л.
снижен уровень нейтрофилов – менее 1500 в 1 мкл (менее 55% от всех лейкоцитов)
повышен уровень моноцитов – свыше 0,7 10^9 (более 8% от всех лейкоцитов)
гемоглобин снижен – менее 100 г/л
в крови могут обнаружиться 1-2 плазматические клетки.

Из-за угнетения кроветворной функции костного мозга уменьшается количество кровяных клеток (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов). Общее количество белка увеличивается за счет парапротеинов. Высокий уровень СОЭ свидетельствует о наличии злокачественной патологии.
Биохимический анализ крови позволяет оценить работу отдельных органов и систем по наличию того или иного вещества в крови.

Кровь забирается в утренние часы натощак, до приема лекарств и других исследований (рентгена, МРТ). Кровь берут из вены. В лаборатории в пробирки с кровью добавляют химические реагенты, которые вступают в реакцию с определяемыми веществами. Миеломную болезнь подтверждают:
увеличение общего белка – свыше 90-100 г/л

альбумин снижен мене 38 г/л

уровень кальция повышен – свыше 2,75 ммоль/литр.

мочевая кислота повышена – мужчины свыше 416,5 мкмоль/л, женщины свыше 339,2 мкмоль/л

креатинин повышен – мужчины свыше 115 мкмоль/л, женщины свыше 97 мкмоль/л

уровень мочевины повышен – более 6,4 ммоль/л

Выявленные отклонения свидетельствуют о повышении белка в крови за счет патологических парапротеинов, выделяемых миеломными клетками. Высокие уровни мочевой кислоты и креатинина указывают на поражение почек.

Множественная миелома (миеломная болезнь) – злокачественная опухоль из плазматических клеток (В-лимфоциты конечной стадии дифференцировки), обычно секретирующих моноклональный патологический Ig (парапротеин). Множественная миелома входит в группу парапротеинемических гемобластозов. В этой статье мы рассмотрим симптомы множественной миеломы и основные признаки множественной миеломы у человека. А также мы расскажем как диагностировать множественную миелому с помощью анализа крови.

Симптомы множественной миеломы

Клинические признаки множественной миеломы обусловлены пролиферацией плазматических клеток и секрецией моноклонального Ig.

Признаки поражения костей при множественной миеломе

Характерны симптомы поражения костей при множественных миеломах, преимущественно плоских и позвоночника, что вызывает болевой синдром и признаки патологических переломов. Повреждения костей при множественной миеломе обычно дискретны, их характеризуют как "перфоративные остеолитические очаги". Такой внешний вид обусловлен секрецией плазматическими клетками факторов, стимулирующих окружающие плазмоцитому остеокласты к лизису костной ткани при множественной миеломе. Изредка наблюдают симптомы остеосклеротических повреждений. Наиболее тяжёлое осложнение поражения костей при множественных миеломах – экстрадуральное сдавление плазмоцитомой спинного мозга. Это экстренная ситуация, для её диагностики необходимо немедленно провести миелографию или МРТ.

Симптомы поражения почек при множественной миеломе

Повышение концентрации лёгких цепей внутри канальцев и отложение депозитов в клубочках сопровождаются развитием AL-амилоидоза при симптомах множественной миеломы.

Симптомы анемии при множественной миеломе

У 60% больных с множественной миеломой обнаруживают симптомы анемии, а нередко уменьшение содержания других форменных элементов крови.

Признаки инфекции при множественной миеломе

Более чем у 90% больных с признаками множественной миеломы обнаруживают признаки значительного снижения концентрации нормальных Ig. Это одна из причин повышенной восприимчивости больных с симптомами множественной миеломы к инфекционным заболеваниям. Признаки инфекционных осложнения – одна из главных причин смерти при миеломной болезни. Нейтрофилы при симптомах множественной миеломы дефектны, что проявляется нарушением их хемотаксиса и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно не нарушается.

Признаки нарушения коагуляции при множественной миеломе

У больных с признаками множественной миеломы часто обнаруживают увеличение времени кровотечения, обусловленное блокадой рецепторов на поверхности тромбоцитов, и увеличение тромбинового времени, связанное с нарушением механизмов полимеризации фибрина при множественной миеломе. Несмотря на эти расстройства, клинически очевидные кровотечения развиваются редко. В единичных случаях М-белок имеет специфичность к фактору фон Выллебранда или фактору VIII, что приводит к развитию явного геморрагического синдрома. Присутствие криоглобулинов при множественной миеломе может привести к развитию синдрома Рейно и акронекрозам.

Признаки множественной миеломы

Этиология множественной миеломы неизвестна. Ионизирующая радиация увеличивает частоту заболеваемости множественной миеломой. Ig составляют большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитопопределённого AT с каппа или ламбда лёгкой цепью при множественной миеломе. Моноклональные Ig (М-протеины) имеют идентичный тип лёгкой цепи и эпитоп. Симптомы антигенной специфичности М-белков при множественной миеломе часто не идентифицируема, но, как считается, они направлены к Аг, с которыми пациент встречался в прошлом. Подтверждает эту концепцию сообщение о пациенте, который в детстве был вакцинирован лошадиной сывороткой и через 33 года появились признаки множественной миеломы со специфичностью М-протеина к лошадиному белку.

Бесконтрольный синтез моноклонального Ig при симптомах множественной миеломы подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Считается, что такой клеткой при симптомах множественной миеломы является полипотентная стволовая клетка. Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия хромосомы 13, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19. Часто наблюдаются признаки структурных нарушений хромосомы 1 без специфического локуса дефекта; 14q32 (локус IgH) в 20-40% случаев; llql3 (локус протоонкогена bcl-1) в 20% случаев, в основном это транслокация t(l I;14)(ql3;q32); интерстициальные делеции 13ql4 в 15% случаев; 8q24 в 10% случаев.

От опухолевой трансформации множественной миеломы клетки-предшественницы до клинических признаков множественной миеломы имеются симптомы доклинической стадии продолжительностью 20- 30 лет. Малигнизированная плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства – способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространённой многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни – множественная миелома. В небольшом проценте случаев симптомов плазматические клетки пролиферируют локально при множественной миеломе. Это называется солитарной плазмацитомой. Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем разовьётся явная клиническая картина множественной миеломы.

Анализ крови при миеломе

Как проводят анализ крови при миеломе?

Общий анализ крови при множественной миеломе. Внимание привлекают симптомы небольшой анемии, лейкопении, тромбоцитоза и особенно признаки повышения СОЭ при множественной миеломе.

Биохимический анализ крови при множественной миеломе. Увеличение содержания общего белка за счёт гипергаммаглобулинемии. Гиперкальциемия, повышение концентрации креатинина, мочевины, ЛДГ, бета2-микроглобулина может быть признаком множественной миеломы.

Иммунохимия при симптомах множественной миеломы. При иммунохимическом исследовании крови и мочи обязательно обнаруживают признаки патологического парапротеина, чаще класса IgG, реже – иммуноглобулины других классов (A, D, Е).

Общий анализ мочи при множественных миеломах. Выявление белка Бенс-Джонса, соответствующего сывороточным парапротеинам при множественной миеломе.

Пункция костного мозга при симптомах множественной миеломы. Плазмоцитоз (более 10% плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки имеют широкую интенсивно синюю, иногда вакуолизированную цитоплазму с чёткими границами и округлое или овальное эксцентрично расположенное ядро. Ядерный хроматина имеет характерный колесовидный рисунок.

Диагностика множественной миеломы

Рентгенологическое исследование костей при симптомах множественной миеломы

Зоны лизиса костной ткани при множественной миеломе, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают симптомы "штампованных" литических поражений, компрессионные переломы позвоночника. Различают рентгенологические формы множественной миеломы:

• остеолитическую (зоны просветления различной величины);
• кистозно-трабекулярную ("мыльные пузыри");
• диффузный остеопороз.

МРТ/КТ при симптомах множественной миеломы

МРТ/КТ – наиболее информативные методы для определения признаков распространения процесса и дифференциальной диагностики между множественной миеломой и другими симптомами заболевания костей.

Дифференциальная диагностика множественной миеломы

Остеомиелит характеризуется симптомами поражения метафизов трубчатых костей, признаками воспаления, воспалительной реакцией в крови. При пункционной биопсии обнаруживают гной. Чаще болеют лица молодого возраста. Костные метастазы различных злокачественных опухолей. При лимфогранулематозе, нейробластоме, раке молочной железы, злокачественной гемангиоме всегда присутствует первичный опухолевый очаг. Морфологию опухоли и метастазов подтверждают гистологическими исследованиями при множественной миеломе.

Лимфоплазмоцитарная лимфома с секрецией моноклонального протеина или одного типа тяжёлых цепей характеризуется лимфаденопатией, спленомегалией, поражением костного мозга и лейкемизацией, нередко поражением лёгких и синтезом атипичного белка (парапротеина), представленного фрагментами тяжёлых цепей Ig одного из классов – альфа, гамма или дельта.

Миелома — злокачественная опухоль, подавляющая нормальное кроветворение, разрушающая кости и вырабатывающая патологические белки, повреждающие внутренние органы. Когда говорят о миеломе крови или костей, или позвоночника, или костного мозга, то имеют ввиду одно заболевание с разнообразными проявлениями.

Относящееся к гемобластозам или онкогематологическим процессам, то есть злокачественным болезням крови и лимфатической ткани заболевание имеет много названий: множественная миелома, миеломная болезнь и генерализованная плазмоцитома, плазмоцитарная миелома.

Причина миеломы

Миелома состоит из изменённых плазматических клеток. В нормальном костном мозге плазматические клетки рождаются из В-лимфоцитов, но число их ограничено всего 5%, большее количество — уже патология.

Определённой ясности с первопричиной развития плазматической опухоли нет, в инициации процесса подозревают плохую наследственность и склонность к аллергии против собственных тканей, радиацию и работу с токсичными веществами, под подозрение попал и вирус герпеса 8 типа.

Правда, достоверных доказательств участия всего перечисленного в злокачественном перерождении не представлено. Ясно одно, что-то помешало нормальному созреванию В-лимфоцитов или вмешалось в многоэтапный путь от их «детства» до лимфатической зрелости, из-за чего-то лимфоцит превратился в дефектный плазмоцит, давший начало миеломе.

Миеломная болезнь поражает трёх из 100 тысяч россиян, как правило, пожилых — преимущественно на седьмом десятке жизни, у молодых до 40 лет заболевание встречается очень редко.
Среди страдающих заболеваниями крови и лимфатической ткани плазмоцитому имеет 10-13%, но из всех существующих в природе злокачественных процессов на больных плазмоклеточной опухолью приходится не более одного процента.

Что происходит при миеломе?

По какой-то причине в костном мозге появляются ненормальные клетки, размножаясь, они нарушают нормальное кроветворение, что проявляется анемией. Недостаток эритроцитов сказывается на работе всех органов, но особенно сильно на легочной ткани и головном мозге, что проявляется недостаточностью их функций.

Функция нормальных плазматических клеток — выработка антител-иммуноглобулинов для защиты от болезнетворных агентов. Миеломные плазмоциты тоже вырабатывают иммуноглобулины, но дефектные парапротеины, не способные к иммунной защите.

Вырабатываемые злокачественными плазмоцитами парапротеины откладываются в тканях органов, излюбленное «место складирования» — почки, в которых развивается «болезнь лёгких цепей» с исходом в почечную недостаточность. В поражённой печени снижается выработка разжижающих кровь веществ — повышается вязкость крови, нарушающая обменные процессы в тканях, образуются тромбы. Отложения иммуноглобулинов наносят урон и другим органам, но не столь фатальный.

В костях миеломные клетки стимулируют остеокласты, вызывая остеолизис — разъедание кости. Из разрушенной кости кальций выходит в плазму, накапливаясь, приводит к гиперкальциемии — тяжёлому состоянию, требующему принятия срочных мер.

Диагностика миеломной болезни

Диагноз устанавливается по анализам крови, где находят парапротеины и определяют их суммарную и видовую концентрацию. Парапротеины обозначают как иммуноглобулины — IgA, IgG и IgМ. Плазмоциты вырабатывают иммуноглобулины по собственному усмотрению и в разном количестве, по их изменению продукции патологических белков впоследствии оценивают эффективность лечения и активность заболевания.

Степень агрессивности плазматических клеток выясняют при микроскопии костного мозга, его получают из грудины при стернальной пункции или при биопсии тазовой кости. Особенно актуально исследование при невысокой продукции парапротеинов или при изменении характера течения болезни.

Давний маркёр заболевания — белок Бенс-Джонса в моче, выявляемый у 70% пациентов. Белок формируется из цепочек иммуноглобулинов А и G небольшого молекулярного веса — «лёгких», которые просачиваются из почечных канальцев. По содержания Бенс-Джонса тоже контролируют течение болезни.

Часто заболевание случайно обнаруживается во время обычной рентгенографии органов грудной клетки по литическим дефектам ребер. На первом этапе необходимо выявить все деструктивные изменения в костях, чтобы в дальнейшем следить за процессом и результатами терапии, что позволяет высокочувствительная низкодозная КТ всего скелета.

При МРТ изучается состояние плоских костей — черепа и таза, что обязательно при тлеющей и солитарном варианте опухоли. МРТ помогает оценить не только дефекты кости, но и наличие опухолевой инфильтрации мягких тканей, вовлечение в процесс спинного мозга.

Обязательно проводится анализ на кариотип для выявления генетических аномалий, влияющих на прогноз в отношении жизни больного и эффективность лечения.

Когда диагноз миеломы не вызывает сомнений

Характерные особенности клеток определяют течение процесса от медленной и практически доброкачественной гаммапатии или тлеющей миеломы до стремительного плазмоклеточного лейкоза.
Не всегда изначально удаётся классифицировать заболевание, что усложняет выбор оптимальной терапии. В 2014 году международный консенсус определил критерии, облегчающие постановку точного диагноза и отделяющие один вариант опухолевого процесса от других.

В первую очередь, в костном мозге определяют процент плазматических клеток, так при симптоматической миеломной болезни их должно быть более 10%, а 60% говорит о высокой агрессивности опухоли.
Для каждого варианта заболевания предусмотрены определенные количественные характеристики и сочетания критериев, так для полной убеждённости в наличии у пациента миеломы необходимо обнаружить специфические «продукты»:

• М-протеин в крови, то есть IgA или IgG;
• легкие цепи иммуноглобулинов;
• в моче белок Бенс-Джонса;
• очаги в костях скелета.

При недостаточности специфических критериев диагностике помогают неспецифические, но часто встречающиеся последствия деятельности плазмоцитов и парапротеинов на органы-мишени:

• повышение уровня кальция крови в результате массивного разрушения костей;
• снижение гемоглобина при опухолевом замещении костного мозга;
• повышение креатинина крови — маркёра почечной недостаточности.

Симптомы миеломы

Замечено, что каждый пул плазматических клеток производит иммуноглобулины с персональными особенностями и по своему графику, отчего клинические проявления очень своеобразны и глубоко индивидуальны. Нет двух одинаковых больных, тем более невозможно найти двух похожих пациентов по диагностическим критериям. Тем не менее, выделяют несколько типов заболевания.
По количеству поражений опухоль может быть генерализованной или множественной и солитарной — с единственным очагом.

По течению различают вялотекущую или тлеющую, она же индолетная, и симптоматическую плазмоцитому, протекающую с явными клиническими проявлениями.

Основное проявление симптоматической миеломы — боли в костях вследствие их разрушения, которые появляются не сразу и часто даже не в первый год заболевания. Болевой синдром возникает при вовлечении в опухолевый процесс надкостницы, пронизанной нервными окончаниями. При медленно текущем процессе до выявления опухоли может пройти несколько лет, поскольку ничего кроме эпизодов слабости у пациента не возникает.

В развёрнутой стадии с множественными поражениями на первый план выходят в разных комбинациях и с индивидуальной интенсивностью переломы в местах деструкции костей и проявления почечной недостаточности, или амилоидоз органов.

Лечение миеломной болезни у молодых

Вялотекущий вариант миеломной болезни не всегда требует лечения, поскольку не угрожает жизни, а терапия совсем не безвредна. В данном случае наблюдение за течением процесса более выгодно пациенту, нежели токсичная химиотерапия. Регулярные обследования позволяют вовремя диагностировать активизацию процесса.

Симптоматическая миелома разделяется по стадиям от I до III по уровню в крови специфического микроглобулина и альбумина, стратегия при стадии I и II-III различается только используемыми препаратами и их комбинациями.

При любой стадии основное и определяющее тактику — состояние пациента и его возраст. Так сохранным больным до 65-летнего возраста и без тяжёлых хронических болезней предлагается агрессивная химиотерапия высокими дозами с пересадкой собственных стволовых клеток крови, по-научному, аутологичной трансплантацией.

Физически сохранные пациенты от 65 до 70-летия тоже могут претендовать на высокодозную химиотерапию, но уже не комбинацией лекарств, а единственным препаратом — мелфаланом.

До начала высокодозной химиотерапии проводится несколько курсов полихимиотерапии обычными дозами, затем специальным препаратом стимулируется выработка костным мозгом собственных стволовых клеток, которые собираются и консервируются. Затем пациент получает очень высокие дозы цитостатиков, в результате чего гибнут все клетки крови — опухолевые и нормальные. Нормальные, заблаговременно законсервированные кровяные элементы и вводят пациенту.

Лечение миеломы у пожилых

Пациенты старше 65 лет и помоложе, но с сопутствующими болезнями, влияющими на общее состояние и активность, тоже на первом этапе проходят цикловую химиотерапию, в том числе с использованием таргетных препаратов. Результат лечения оценивается по анализам крови и костного мозга, где определяют концентрацию специфических для заболевания белков и процент опухолевых клеток.
На результате лечения отражается не только возраст, но и наличие нескольких хронических болезней, астенизация, подразумевающая физическое ослабление с похуданием или без оного.

Астенизированного человека наши предки называли «квёлым». Такие пациенты рискуют не перенести агрессивного лечения, но достаточно неплохо отвечают на более легкие варианты противоопухолевой химиотерапии.

В последние годы спектр химиопрепаратов существенно расширился за счёт таргетных средств, продемонстрировавших хороший непосредственный результат и увеличение продолжительности жизни участников исследований.

Поражения скелета подлежат длительной терапии бисфосфонатами, уменьшающими болевой синдром, предотвращающими переломы и гиперкальциемию. На отдельные опухолевые очаги воздействуют ионизирующим излучением, обязательна лучевая терапия при угрозе сдавления спинного мозга и поражении шейного отдела позвоночника.

Прогноз при миеломной болезни

Кроме возраста пациента и его физического состояния на прогнозе миеломы и продолжительности жизни отражается чувствительность опухоли к лекарственному лечению и биологические характеристики плазматических клеток, в частности генетические аномалии с делецией участков хромосом и амплификацией — удвоением генов.

Играет роль концентрация парапротеинов и их фракций, объем поражения на момент выявления болезни и степень вовлечения в патологический процесс других органов, так уже развившаяся почечная недостаточность «перевесит» все прочие благоприятные признаки заболевания.