Анализ крови при гемофилии

Гемофилия (гема – кровь, филос – любовь) – наследственное заболевание, при котором нарушен процесс свертывания крови. В России эту болезнь называли царской, так как гемофилией страдал сын Николая II цесаревич Алексей.

Признаки

Гемофилия может проявиться в любом возрасте. Самое раннее проявление – кровотечение из перевязанной пуповины, подкожные кровоизлияния, кефалогематома (кровоизлияние на голове, возникающее в процессе прохождения ребенка через родовые пути матери). У детей первого года жизни гемофилия может проявляться кровотечением из десен в период прорезывания зубов. Но чаще всего заболевание выявляют у детей старше года, когда они начинают ходить. В это время дети получают много мелких травм.

На теле страдающих гемофилией постоянно есть обширные гематомы (синяки), которые долго не проходят. Возможны кровоизлияния и в мышцах. Так как кровь долгое время не сворачивается, то может просачиваться в близлежащие ткани. Это, во-первых, больно, во-вторых, при этом сдавливаются нервы и кровеносные сосуды, что может привести к параличам или к гангрене.

Один из типичных симптомов этой болезни – гемартрозы – кровоизлияния в суставы. В результате таких кровоизлияний суставы могут потерять подвижность. Возможны и кровоизлияния в костную ткань. В этом случае возможны осложнения – асептический некроз кости (омертвение участка кости) и декальцинация (потеря солей кальция из костной ткани. Кости при этом становятся хрупкими).

Описание

Свертывание крови – процесс образования в крови белка фибрина, в результате чего кровь теряет текучесть и образуется сгусток (тромб).

Этот процесс происходит под влиянием различных физических и химических факторов. К физическим относятся повреждения сосудов, нарушение целостности мягких тканей. К химическим относятся 12 факторов свертывания (белков крови).

В норме при повреждении кровеносного сосуда происходит его спазм, потом за счет агрегации (слияния) и адгезии (сцепления поверхностями) тромбоцитов образуется тромбоцитарная пробка, которая позже сокращается и уплотняется. Потом в результате химической реакции активируются факторы свертывания, циркулирующие в крови в неактивной форме. Отсутствие или недостаточное количество какого-либо фактора свертывания может вызвать кровопотерю. Причиной отсутствия этих белков может быть приобретенным или наследственным, например гемофилия – это отсутствие фактора VIII (гемофилия А), фактора IX (гемофилия В) или фактора XI (гемофилия С).

Гемофилия А встречается в 5 раз чаще, чем гемофилия В. Так как гемофилия – генетическое заболевание, наследуемое по рецессивному признаку, а гены, контролирующие производство факторов крови, находятся в Х-хромосоме, болеют этими заболеваниями в основном мужчины, женщины в основном только носительницы мутировавшего гена. Ведь у женщин – две Х хромосомы, и если в одной из них есть рецессивная мутация, а вторая здоровая, то болезнь никак не проявляется. Правда, эта женщина может родить больного сына или дочь – носительницу гемофилии. От больного отца и матери-носительницы может родиться больная дочь, во всем мире известно около 60 таких девочек, но в этом случае в период полового созревания, когда начнется менструация, у девочки возникнут серьезные проблемы, так как во время первой же менструации девочка может просто истечь кровью. Чтобы этого не произошло, девочку стерилизуют.

Возможно и появление мутации у ребенка от здоровых родителей. Так, у самой известной носительницы гемофилии, британской королевы Виктории, оба родителя были здоровы. А она была носительницей и передала эту болезнь многим королевским домам тогдашней Европы, включая и Россию.

У современных женщин есть, благодаря пренатальной диагностике, возможность уже на 8 неделе диагностировать наличие гемофилии у плода. В Петербурге этот анализ проводят в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта.

Наследуется не только тип заболевания, но и его тяжесть, которая определяется уровнем активности дефицитного фактора свертывания. По степени тяжести гемофилия делится на

• легкую – активность факторов свертывания 6-24 %;
• средней тяжести – активность факторов свертывания 1-5 %;
• тяжелую – активность факторов свертывания менее 1 %.

Примерно у трети носителей мутировавшего гена активность факторов свертывания на нижней границе нормы – 24-29 %.

Геморрагический синдром (склонность к кровоточивости слизистых оболочек и кожным кровоизлияниям) у таких пациентов протекает по-особенному. Кровотечение возникает не сразу после травмы, а через некоторое время. Иногда между травмой и кровотечением может пройти до 12 часов. Это происходит из-за того, что первичную остановку крови осуществляют тромбоциты, которые у страдающих гемофилией в норме.

Внутренние кровотечения могут возникать при воспалениях, при приеме некоторых препаратов (ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты). Эти кровотечения в зависимости от места возникновения проявляются черным калом, рвотой «кофейной гущей», кровотечениями изо рта или из прямой кишки (при желудочно-кишечных кровотечениях) или кровью в моче (при кровотечениях в мочевыделительной системе). Также возможны кровотечения из носа, десен и полости рта.

Диагностика

Диагноз ставит гематолог. Наиболее точный метод выявления гемофилии – анализ ДНК. Кроме него гемофилию диагностируют на основании семейного анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. В лаборатории определяют увеличение длительности свертывания капиллярной и венозной крови, нарушение образования тромбопластина, уровень фибриногена в крови, уменьшение концентрации какого-либо из факторов свертывания. Во время беременности выяснить, будет ли ребенок иметь мутировавший ген, можно с помощью пренатальной диагностики. Также делают общий анализ крови.

Дифференцируют гемофилию с болезнью Виллебранда, тромбастенией Глянцманна, тромбоцитопенической пурпурой.

Лечение

Основной метод лечения – заместительная терапия. Для этого используют концентраты факторов свертывания крови. Дозу для каждого пациента подбирают индивидуально. Вводят препараты внутривенно.

При кровоизлиянии в сустав необходим полный покой, иммобилизация конечности. Если кровоизлияние обширное, рекомендуется сделать пункцию сустава с аспирацией крови.

Образ жизни

Гемофилия, как мы уже писали, неизлечима. Но сейчас есть препараты, которые позволяют страдающим этой болезнью дожить до преклонного возраста. Нужно только соблюдать определенные правила. Пациент, у которого диагностирована гемофилия, должен постоянно наблюдаться у врача. Он должен научиться пользоваться препаратами для остановки кровотечений. Также он должен помнить, что если после травмы нет кровотечения – это не значит, что болезнь внезапно прошла, это значит, что кровотечение начнется через некоторое время, и он должен ввести себе необходимые препараты. Конечно, оказать самому себе помощь не всегда можно, травмы-то бывают разные. Поэтому необходимо носить с собой цепочку или браслет с информацией о своей болезни. Некоторые даже предупреждающие татуировки себе делают. Попадая на прием к незнакомому врачу, нужно обязательно предупредить его о болезни.

Страдающему гемофилией тоже нужен спорт. Сильные мышцы, хорошая координация и ловкость – защита от кровотечений. А вот какой спорт подойдет – нужно уточнить у лечащего врача.

Инструкции к препаратам нужно читать внимательно. Если в разделе «побочные действия» указано кровотечение – необходимо обратиться к врачу за заменой.

Страдающим гемофилией противопоказаны внутримышечные уколы – все лекарства нужно по возможности вводить внутривенно. А при подкожных инъекциях нужно ежедневно осматривать место укола на предмет гематомы, и в случае каких-либо отклонений обратиться к врачу.

Ухаживайте за полостью рта, чистите зубы не реже двух раз в день, ведь удаление зуба может привести к значительной кровопотере. Ребенок, страдающий гемофилией, должен посещать стоматолога не реже одного раза в три месяца, чтобы предупредить кариес.

Страдающим гемофилией необходима психологическая поддержка окружающих. Причем подход должен быть индивидуальным, в зависимости от психотипа пациента. Всех страдающих гемофилией можно разделить на несколько психотипов:

• эгоцентрики выставляют свои страдания напоказ, чтобы получить больше внимания и заботы.
• неврастеники раздражительны, нетерпимы к боли. При неудаче в лечении такие пациенты ругаются с докторами. Впрочем, их раздражение по любому поводу обычно выливается на первого встречного. Потом они, конечно, раскаются и будут просить прощения, но это – потом.
• ипохондрики очень любят рассказывать о своей болезни и лечиться. Требуют тщательного обследования. Правда, в успех лечения не верят и процедур боятся.
• гармоничные пациенты трезво оценивают свое состояние, терпеливы к боли. Не обременяют окружающих своими проблемами, не мешают врачам лечить их. Жаль, что их так мало.
• тревожные пациенты – очень мнительные, боятся всего – неблагоприятного течения болезни, осложнений… Зато верят в приметы. Просят дополнительные консультации и исследования. Самостоятельно ищут новые методы лечения. Да, вред от назначенных лекарств их тоже очень беспокоит. Хотя, конечно, меньше, чем сама болезнь.
• эйфорические пациенты нарушают режим, забывают принять лекарства, сбегают из палаты и вообще относятся к своей болезни несерьезно. Правда, обезболивающие принимают всегда, даже когда не надо – они очень чувствительны к боли.
• параноики не доверяют врачам.
• есть и такие пациенты, которые не думают о болезни и ее последствиях, отказываются от обследования и лечения, пытаются справиться с симптомами собственными силами.

С 1989 года по инициативе Всемирной организации здравоохранения и Всемирной федерации гемофилии 17 апреля отмечают Всемирный день гемофилии. Дата выбрана в память об основателе Всемирной федерации гемофилии Фрэнке Шнайбеле, который родился в этот день.

Гемофилия: клинический пример и современные подходы к лечению

Люсов В.А., Соболева В.Н., Таратухин Е.О., Машукова Ю.М., Обруч В.С., Манякина Е.В.

Кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета РГМУ

В 2005 г. Всемирная федерация гемофилии опубликовала отчет о популяционном исследовании, включившем 98 стран на всех континентах и 88% всего населения Земли.

Было выявлено 131264 больных гемофилией типов А и В; 45 001 человек с болезнью фон Виллебранда, людей с другими нарушениями свертываемости крови – 16735.

Таким образом, в мире насчитывается более 193 тыс. больных с нарушениями свертываемости крови.

Определение и наследование

Гемофилия – наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертывания крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака сцеплено с Х-хромосомой.

Женщины являются носительницами патологического гена, заболевают в основном мужчины. Заболевание женщины возможно, если оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, все дочери – носителями. У женщины-носителя и здорового отца риск рождения больного сына и дочери-носителя составляет 50%.

Гемофилию вызывают также спонтанные мутации. Если она появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, ее называют спорадической. Частота спорадической гемофилии может достигать 1/3 всех случаев заболевания.

Гены, ответственные за заболевание гемофилией типа А и В, расположены в Х-хромосоме. Ген фактора VIII насчитывает около 186 тыс. пар нуклеотидов. Дефекты гена могут быть различными: дупликации, делеции, сдвиг рамки считывания, включение новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX содержит около 34 тыс. пар нуклеотидов. Заболеваемость гемофилией типа В ниже в 3–5 раз по сравнению с гемофилией типа А.

Главным и, по сути, единственным клиническим признаком гемофилии является склонность к кровотечениям. У лиц с тяжелой формой заболевания часты спонтанные кровотечения, а тесты свертываемости крови всегда выявляют патологию.

При среднетяжелой форме болезни кровотечения возможны спонтанно и после незначительных травм, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) всегда увеличено.

Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает, тесты свертываемости крови могут быть в пределах нормы. При легкой форме заболевания диагноз часто впервые устанавливается уже в зрелом возрасте. Наиболее часто спонтанные и травматические кровоизлияния проявляются гемартрозами (70–80% случаев), часто образуются подкожные гематомы (10–20%).

Гемартрозы – самая распространенная проблема у больных гемофилией с раннего детства, они приводят к развитию хронических синовитов, артропатий и контрактур.

При тяжелом и среднетяжелом течении гемофилии, когда гемартрозы возникают часто и в большом объеме, синовиальная оболочка не в состоянии реабсорбировать всю кровь из полости сустава и гипертрофируется. В результате нарушается функция сустава, снижается его подвижность и развивается хронический синовит.

Наиболее часто гемартрозы возникают в коленных (45% случаев), локтевых (30%) и голеностопных (10%) суставах. Плечевые и тазобедренные суставы поражаются значительно реже (2–3%).

Выделяют острую и подострую формы гемартрозов. Важно правильно диагностировать их, поскольку подострый гемартроз обычно развивается на фоне уже измененной синовиальной оболочки, тогда как острое кровотечение происходит в интактном суставе.

Острый гемартроз возникает в течение нескольких часов. Появляется боль и жжение в конечности, она становится горячей на ощупь, снижается амплитуда движений. Чаще всего конечность фиксируется в вынужденном полусогнутом положении. После адекватного лечебного вмешательства (введения концентрата фактора свертывания) болезненность быстро уменьшается. Степень нарушения движений всегда коррелирует с количеством крови, находящейся в полости сустава.

Подострый гемартроз обычно развивается после 3–4 эпизодов кровотечения в анамнезе и сохраняется, несмотря на гемостатическую терапию. Болезненность выражена слабее и обусловлена в большей степени гипертрофией синовиальной оболочки, нежели кровью. Если подострый гемартроз персистирует в течение нескольких месяцев, развивается гемофилическая артропатия: боль в суставе сохраняется и в покое, значительно нарушается подвижность конечности, что чревато гипотрофией мышц соответствующей области.

В остальном клиническая картина гемофилии обусловлена частой рецидивирующей кровопотерей и анемией.

Как и для популяции в целом, главные причины смерти пациентов с гемофилией – онкологические и сердечно-сосудистые заболевания, но гораздо чаще, чем в популяции, – травматические кровоизлияния в полость черепа, инфекция ВИЧ и вируса гепатита С, связанные с необходимостью частых гемотрансфузий.

Больной С., 20 лет, поступил в терапевтическое отделение ГКБ № 15 им. О.М. Филатова 13 февраля 2007 г. с жалобами на выраженную слабость, плохую переносимость физической нагрузки, сердцебиение и одышку.

Anamnesis morbi. В феврале 2004 г. пациенту поставлен диагноз язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной желудочно-кишечным кровотечением тяжелой степени, постгеморрагической анемией. Дебют заболевания сопровождался рвотой типа “кофейной гущи” и меленой. Проводилась противоанемическая и противоязвенная терапия. При поступлении в стационар уровень гемоглобина в крови 60 г/л, при выписке – 97 г/л. Далее по поводу язвенной болезни не обследовался и не лечился.

Настоящее ухудшение с осени 2006 г., когда впервые отметил черное окрашивание стула, рвоты и тошноты не было. Периодически возникали ночные боли в эпигастральной области. За медицинской помощью не обращался, самостоятельно вводил концентрат VIII фактора свертывания (октанат) по 2–3 тыс. ед. в сутки. Постепенно нарастали слабость, одышка, уменьшилась толерантность к физической нагрузке, стало беспокоить сердцебиение. При незначительной нагрузке частота сердечных сокращений (ЧСС) достигала 110–120 в 1 мин, быстро наступало утомление. 13 февраля 2007 г. в связи с отсутствием улучшения самочувствия вызвал “скорую помощь” и был госпитализирован. За несколько дней до госпитализации прекращение мелены, нормальная окраска стула.

Anamnesis vitae. Наследственность отягощена: гемофилия у прадеда по материнской линии, старший брат страдает гемофилией тяжелого течения (частые гемартрозы, кровоизлияния в мягкие ткани).

В возрасте одного года возникло кровотечение из десны после травмы детской игрушкой, продолжавшееся 5 сут. Лечение проводилось трансфузиями антигемофильной плазмы и криопреципитата. С учетом отягощенной наследственности установлен диагноз гемофилии типа А, дан отвод от любых внутримышечных инъекций.

В дальнейшем травматические гемартрозы коленных и локтевых суставов, гематомы мягких тканей (ягодичной области, подвздошной области). В 9-летнем возрасте проводились склерозирующая рентгенотерапия и лечение криопреципитатом по поводу гемартроза правого коленного сустава. В возрасте 16 лет получил травму левого коленного сустава с развитием массивного гемартроза и формированием сгибательной контрактуры (175°). В 2003 г. по этому поводу проводились пункции сустава под прикрытием криопреципитата с введением в полость сустава рифампицина. В 2006 г. аналогичное лечение проводилось по поводу частых (до 3–4 раз в месяц) гемартрозов правого локтевого сустава и хронического синовита.

Практически постоянная постгеморрагическая анемия пациента: в течение всех госпитализаций с 1987 г. уровень гемоглобина крови не выше 100–110 г/л и только в 2003–2005 годах достигает 122 г/л, весной 2006 г. – 152 г/л.

Состояние при поступлении средней тяжести. Кожа бледная, тургор сохранен, видимые слизистые оболочки умеренной влажности, бледноваты, язык не обложен. Отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Ногти изменены по типу “часовых стекол”. Левый коленный сустав несколько увеличен в объеме. Амплитуда движений в коленных суставах снижена симметрично до 90°–100°, движения безболезненны. Грудная клетка правильной формы, равномерно участвует в акте дыхания, безболезненна при пальпации. Частота дыхания 14 в 1 мин. Перкуторный звук ясный, легочный, границы легких не изменены. Аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Область сердца визуально не изменена, верхушечный толчок в V межреберье по срединно-ключичной линии, нормальной силы и площади. Границы относительной тупости сердца перкуторно в пределах нормы. Тоны сердца ритмичные, ясные, ЧСС 106 в 1 мин, пульс 106 ударов в 1 мин, артериальное давление 110/70 мм рт. ст. Живот обычной формы, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. Печень не увеличена. Область желчного пузыря при пальпации безболезненна. Селезенка не пальпируется. Область почек визуально не изменена, симптом поколачивания отрицательный. Стул и мочеиспускание в норме. Моча соломенно-желтого цвета, прозрачная. Кал оформленный, обычной окраски, без включений крови.

Клинический анализ крови (14.02): гемоглобин 54 г/л, эритроциты 2,84 х 1012/л, цветовой показатель 0,57, гематокрит 18%, лейкоциты 3,9 х 109/л, тромбоциты 349 х 109/л, эозинофилы 2%, палочкоядерные 2%, сегментоядерные 60%, базофилы 1%, лимфоциты 32%, моноциты 3%, СОЭ 12 мм/ч. Средний объем эритроцита 63 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците 19 пг, анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия.

Общий анализ мочи: цвет соломенный, прозрачность неполная, плотность 1022, реакция нейтральная, белок, глюкоза, кетоновые тела – отсутствуют, эпителий – единичные клетки в поле зрения, лейкоциты – 0–1 в поле зрения.

Биохимический анализ крови: общий белок 74,6 г/л, мочевина 4,8 ммоль/л, глюкоза 5,5 ммоль/л, железо 8,2 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза 16,2 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза 22,5 ЕД/л. Реакция Вассермана отрицательная, антитела к ВИЧ, к вирусу гепатита С, австралийский антиген не обнаружены.

ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 105 в 1 мин, нормальное положение оси сердца, признаки неполной блокады правой ножки пучка Гиса, перегрузка (гипертрофия) левого желудочка.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) от 13.02: хроническая язва двенадцатиперстной кишки без признаков кровотечения (глубина язвы 0,6 см, края ровные, дно покрыто фибрином), деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, бульбит, поверхностный гастрит, недостаточность кардии.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: правосторонний нефроптоз, кальцинаты в селезенке. Консультация гематолога: гемофилия типа А средней тяжести.

Диагноз. Основной: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, обострение. Осложнения: состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение, постгеморрагическая гипохромная анемия. Сопутствующий: гемофилия типа А средней степени тяжести.

Лечение: переливание эритроцитарной массы и внутривенное введение 800 ЕД криопреципитата в соответствии с группой крови, витамин К, противоязвенная терапия (ингибиторы протонного насоса, препараты висмута, антациды), препараты железа.

На фоне лечения состояние улучшилось. Уменьшилась бледность кожи и слизистых оболочек. При повторной ЭГДС от 26.02 – рубцевание язвы, признаков кровотечения нет. После начала приема препаратов железа в крови повысился уровень ретикулоцитов до 21‰.

При выписке состояние удовлетворительное, жалоб нет. В клиническом анализе крови гемоглобин 78 г/л, эритроциты 3,99 х 1012/л, цветовой показатель 0,58, гематокрит 18%, лейкоциты 7,9 х 109/л, тромбоциты 226 х 109/л, палочкоядерные 1%, сегментоядерные 63%, лимфоциты 31%, моноциты 5%, СОЭ 8 мм/ч. Средний объем эритроцита 71,9 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците 19,5 пг.

Выписан под наблюдение гематолога и гастроэнтеролога с рекомендациями соблюдать диету, принимать препараты железа.

В клиническом примере следует обратить внимание не только на частоту и специфичность геморрагических осложнений, но и на методы лечения. Большинство манипуляций по поводу гемартрозов проводилось под прикрытием криопреципитата, профилактика рецидива желудочно-кишечного кровотечения осуществлялась криопреципитатом. Применялись также аминокапроновая кислота и витамин К.

Дифференциальная диагностика гемофилии обычно проводится с другими расстройствами свертываемости крови. Возможно также развитие приобретенной гемофилии, обусловленной образованием антител к собственным факторам свертывания.

Лечение гемофилии складывается из купирования геморрагического синдрома и лечения его осложнений, а также сопутствующих состояний, осложняемых основным заболеванием. Используют постоянное введение недостающего фактора свертывания. С учетом фармакокинетики препарата его необходимо вводить дважды в сутки, однако на практике введение чаще всего осуществляют лишь при кровотечении. Субстанции, содержащие фактор свертывания, по возрастанию его концентрации располагаются в следующем порядке: цельная кровь, плазма, криопреципитат, концентраты фактора свертывания.

Часто в нетяжелых случаях гемофилии А и почти во всех случаях болезни фон Виллебранда вместо препаратов фактора свертывания применяется десмопрессин – синтетическое производное антидиуретического гормона. Он способен стимулировать выделение собственного фактора свертывания у лиц с частично сохраненной синтетической функцией. Механизм действия десмопрессина до конца не выяснен. Он укорачивает АЧТВ и время кровотечения, улучшает адгезию тромбоцитов к стенке сосуда, однако не влияет на функциональные свойства и способность к агрегации самих тромбоцитов. Следует помнить, что десмопрессин неэффективен при дефиците фактора Кристмаса (гемофилии В) и при тяжелом течении гемофилии А. Кроме того, при частом применении десмопрессина (чаще 1 раза в 2–3 дня) возможно развитие тахифилаксии, что ведет к повышению потребности в препарате.

Другими средствами для уменьшения кровоточивости у пациентов с гемофилией служат транексамовая и E-аминокапроновая кислоты. Транексамовая кислота – ингибитор превращения плазминогена в плазмин – служит для укрепления формирующегося тромба. Принимается перорально в суточной дозе 3–4 г. Необходима коррекция дозы при почечной недостаточности.

Собственно недостающие факторы свертывания вводятся в организм пациента в виде криопреципитата либо концентрата фактора свертывания. В соответствии с рекомендациями Всемирной федерации гемофилии криопреципитат (и тем более плазма) применяется только при недоступности концентрата фактора свертывания. Наиболее предпочтительным для лечения кровотечений при гемофилии является применение концентратов факторов свертывания. Их изготавливают из препаратов донорской крови, а также генно-инженерным способом. Препараты факторов свертывания п одразделяют по чистоте, т.е. удельному содержанию активного вещества, которое измеряется в единицах на 1 мг белка. Препараты средней степени очистки содержат 10–100 ЕД/мг и создаются традиционными способами из препаратов крови. Высокочистые препараты содержат 100–1000 ЕД/мг и изготавливаются путем ионообменной хроматографии. Сверхвысокочистые препараты имеют концентрацию >1000 ЕД/мг и изготавливаются рекомбинантным способом или из препаратов крови путем аффинной хроматографии. Рекомбинантные препараты безопасны с эпидемиологической точки зрения.

При лечении гемофилии типа А следует помнить, что единица фактора свертывания на 1 кг массы тела при внутривенном введении повышает его уровень в крови примерно на 2%. Время полужизни фактора VIII – 8–12 ч. При подборе дозы необходимо руководствоваться тяжестью и локализацией кровотечения, а также исходным уровнем фактора у пациента; для адекватного подбора дозы существуют специальные формулы и таблицы. При небольшом кровотечении уровень фактора необходимо поднять до 20–30%, при интенсивном – до 50–70%, при подготовке к полостным операциям – до 100%.

Терапия гемофилии типа В производится фактором IX.

Главным осложнением терапии препаратами, повышающими свертываемость крови, являются инфекции – передача реципиенту ВИЧ, вирусов гепатитов, парвовируса В19, прионового агента болезни Крейцфельдта–Якоба и других инфекций.

В настоящее время активно идут исследования в области этиотропного лечения гемофилии – генно-инженерного внедрения в клетки больного гемофилией генов, кодирующих факторы свертывания. Как минимум три группы исследователей ведут разработки с использованием ретровирусов, аденовирусов и плазмидных методов внедрения генов.

Лечебное дело, 1.2008, в редакции «МА»

Chuah M.K.L., Collen D., Vandendriessche T. Preclinical and clinical gene therapy for hemophilia // Haemophilia. 2004. V. 10. P. 119–125.

Evatt B. Creutzfeldt–Jakob disease and haemophilia: assessment of risk // Haemophilia. 2000. V. 6. Suppl. 1. P. 94–99.

Giangrande P. Acquired hemophilia // Treatment of Hemophilia Monograph Series. № 38. Montreal, 2005.

Гемофилия – наследственная патология системы гемостаза, в основе которой лежит снижение или нарушение синтеза VIII, IX или XI факторов свертывания крови. Специфическим проявлением гемофилии служит склонность больного к различным кровотечениям: гемартрозам, внутримышечным и забрюшинным гематомам, гематурии, желудочно-кишечным кровотечениям, длительным кровотечениям при операциях и травмах и др. В диагностике гемофилии первостепенное значение имеет генетическое консультирование, определение уровня активности факторов свертываемости, ДНК-исследование, анализ коагулограммы. Лечение гемофилии предполагает проведение заместительной терапии: трансфузии гемоконцентратов с факторами свертывания VIII или IX, свежезамороженной плазмы, антигемофильного глобулина и др.

Общие сведения

Гемофилия – заболевание из группы наследственных коагулопатий, обусловленное дефицитом факторов свертывания плазмы крови и характеризующееся повышенной склонностью к геморрагиям. Распространенность гемофилии А и В составляет 1 случай на 10000-50000 представителей мужского пола. Чаще всего дебют заболевания приходится на ранний детский возраст, поэтому гемофилия у ребенка является актуальной проблемой педиатрии и детской гематологии. Кроме гемофилии, у детей встречаются и другие наследственные геморрагические диатезы: геморрагическая телеангиэктазия, тромбоцитопатия, болезнь Гланцмана т. п.

Причины гемофилии

Гены, обусловливающие развитие гемофилии, сцеплены с половой Х-хромосомой, поэтому заболевание наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственной гемофилией болеют практически исключительно лица мужского пола. Женщины являются проводниками (кондукторами, носителями) гена гемофилии, передающими заболевание части своих сыновей.

У здорового мужчины и женщины-кондуктора с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. От брака мужчины, больного гемофилией со здоровой женщиной рождаются здоровые сыновья или дочери-кондукторы. Описаны единичные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери-носителя и больного гемофилией отца.

Врожденная гемофилия встречается почти у 70 % пациентов. В этом случае наследуется форма и тяжесть гемофилии. Около 30% наблюдений приходится на спорадические формы гемофилии, связанные с мутацией в локусе, кодирующем синтез плазменных факторов свертывания крови на Х-хромосоме. В дальнейшем такая спонтанная форма гемофилии становится наследственной.

Свертываемость крови, или гемостаз, служит важнейшей защитной реакцией организма. Активизация системы гемостаза происходит в случае повреждения сосудов и начала кровотечения. Свертываемость крови обеспечивается тромбоцитами и особыми веществами – плазменными факторами. При дефиците того или иного фактора свертывания своевременный и адекватный гемостаз становится невозможным. При гемофилии в связи с дефицитом VIII, IX или других факторов нарушается первая фаза свертывания крови – образование тромбопластина. При этом увеличивается время свертывания крови; иногда кровотечение не останавливается в течение нескольких часов.

Классификация гемофилии

В зависимости от дефицита того или иного фактора свертываемости крови, различают гемофилию А (классическую), В (болезнь Кристмаса), С и др.

• Классическая гемофилия составляет подавляющее большинство (около 85%) случаев синдрома и связана с дефицитом VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина), приводящим к нарушению образование активной тромбокиназы.
• При гемофилии В, составляющей 13% случаев заболевания, имеет место недостаток IX фактора (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса), также участвующего в образовании активной тромбокиназы в I фазе свертывания крови.
• Гемофилия С встречается с частотой 1-2% и обусловлена недостаточностью XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина). На остальные разновидности гемофилии приходится менее 0,5% случаев; при этом может отмечаться дефицит различных плазменных факторов: V (парагемофилия), VII (гипопроконвертинемия), Х (болезнь Стюарта – Прауэр) и др.

Тяжесть клинического течения гемофилии зависит от степени недостаточности коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови.

• При гемофилии тяжелой степени уровень недостающего фактора составляет до 1%, что сопровождается развитием тяжелого геморрагического синдрома уже в раннем детском возрасте. У ребенка с тяжелой гемофилией возникают частые спонтанные и посттравматические кровоизлияния в мышцы, суставы, внутренние органы. Сразу после рождения ребенка могут обнаруживаться кефалогематомы, длительные кровотечения из пуповинного отростка, мелена; позднее – продолжительные кровотечения, связанные с прорезыванием и сменой молочных зубов.
• При среднетяжелой степени гемофилии у ребенка уровень плазменного фактора составляет 1-5%. Заболевание развивается в дошкольном возрасте; геморрагический синдром выражен умеренно, отмечаются кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия. Обострения случаются 2-3 раза в год.
• Легкая форма гемофилии характеризуется уровнем фактора выше 5%. Дебют заболевания возникает в школьном возрасте, часто в связи с травмами или операциями. Кровотечения более редкие и менее интенсивные.

Симптомы гемофилии

У новорожденных детей признаками гемофилии могут служить длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы, кефалогематомы. Кровотечения у детей первого года жизни могут быть связаны с прорезыванием зубов, оперативными вмешательствами (инцизией уздечки языка, циркумцизио). Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения, подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ, ветрянки, краснухи, кори, гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. В этом случае нередко возникают самопроизвольные диапедезные геморрагии. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

По степени убывания частоты кровоизлияния при гемофилии распределяются следующим образом: гемартрозы (70—80%), гематомы (10-20%), гематурия (14-20%), желудочно-кишечные кровотечения (8%), кровоизлияния в ЦНС (5%).

Гемартрозы являются наиболее частым и специфическим проявлением гемофилии. Первые внутрисуставные кровоизлияния у детей с гемофилией случаются в возрасте 1-8 лет после ушибов, травм или спонтанно. При гемартрозе выражен болевой синдром, отмечается увеличение сустава в объеме, гиперемия и гипертермия кожи над ним. Рецидивирующие гемартрозы приводят к развитию хронического синовита, деформирующего остеоартроза и контрактур. Деформирующий остеоартроз приводит к нарушению динамики опорно-двигательного аппарата в целом (искривлению позвоночника и таза, гипотрофии мышц, остеопорозу, вальгусной деформации стопы и др.) и к наступлению инвалидности уже в детском возрасте.

При гемофилии часто возникают кровоизлияния в мягкие ткани – подкожную клетчатку и мышцы. У детей обнаруживаются непроходящие синяки на туловище и конечностях, часто возникают глубокие межмышечные гематомы. Такие гематомы склонны к распространению, поскольку излившаяся кровь не сворачивается и, проникая вдоль фасций, инфильтрирует ткани. Обширные и напряженные гематомы могут сдавливать крупные артерии и периферические нервные стволы, вызывая интенсивные боли, паралич, атрофию мышц или гангрену.

Довольно часто при гемофилии возникают кровотечения из десен, носа, почек, органов ЖКТ. Кровотечение может быть инициировано любыми медицинскими манипуляциями (внутримышечной инъекцией, экстракцией зуба, тонзиллэктомией и др.). Крайне опасными для ребенка с гемофилией являются кровотечения из зева и носоглотки, поскольку могут привести к обструкции дыхательных путей и потребовать экстренной трахеостомии. Кровоизлияния в мозговые оболочки и головной мозг приводят к тяжелым поражениям ЦНС или летальному исходу.

Гематурия при гемофилии может возникать самопроизвольно или вследствие травм поясничной области. При этом отмечаются дизурические явления, при образовании кровяных сгустков в мочевыводящих путях – приступы почечной колики. У больных с гемофилией нередко обнаруживаются пиелоэктазия, гидронефроз, пиелонефрит.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с гемофилией могут быть связаны с приемом НПВС и др. лекарств, с обострением латентного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивным гастритом, геморроем. При кровоизлияниях в брыжейку и сальник развивается картина острого живота, требующая дифференциальной диагностики с острым аппендицитом, кишечной непроходимостью и др.

Характерным признаком гемофилии является отсроченный характер кровотечения, которое обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда спустя 6-12 и более часов.

Диагностика гемофилии

Диагностика гемофилии проводится при участии ряда специалистов: неонатолога, педиатра, генетика, гематолога. При наличии у ребенка сопутствующей патологии или осложнений основного заболевания проводятся консультации детского гастроэнтеролога, детского травматолога-ортопеда, детского отоларинголога, детского невролога и др.

Супружеские пары, находящиеся в группе риска по рождению ребенка с гемофилией, должны пройти медико-генетическое консультирование еще на этапе планирования беременности. Выявить носительство дефектного гена позволяет анализ генеалогических данных и молекулярно-генетическое исследование. Возможно проведение пренатальной диагностики гемофилии с помощью биопсии хориона или амниоцентеза и исследования ДНК клеточного материала.

После рождения ребенка диагноз гемофилии подтверждается с помощью лабораторных исследований гемостаза. Основные изменения показателей коагулограммы при гемофилии представлены увеличением времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, МНО, времени рекальцификации; уменьшением ПТИ и др. Решающее значение при диагностике формы гемофилии принадлежит определению снижения прокоагулянтной активности одного из факторов свертывания ниже 50%.

При гемартрозах ребенку с гемофилией проводится рентгенография суставов; при внутренних кровотечениях и забрюшинных гематомах – УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства; при гематурии – общий анализ мочи и УЗИ почек и т. д.

Лечение гемофилии

При гемофилии полное избавление от заболевания невозможно, поэтому основу лечения составляет заместительная гемостатическая терапия концентратами VIII и IX факторов свертывания крови. Необходимая доза концентрата определяется степенью выраженности гемофилии, тяжестью и видом кровотечения.

В лечении гемофилии выделяют два направления – профилактические и «по требованию», в период проявлений геморрагического синдрома. Профилактическое введение концентратов факторов свертывания крови показано пациентам с тяжелой формой гемофилии и проводится 2-3 раза в неделю для предупреждения развития гемофилической артропатии и прочих кровотечений. При развитии геморрагического синдрома требуются повторные трансфузии препарата. Дополнительно используются свежезамороженная плазма, эритромасса, гемостатики. Все инвазивные вмешательства у больных с гемофилией (наложение швов, удаление зубов, любые операции) проводятся под прикрытием гемостатической терапии.

При незначительных наружных кровотечениях (порезах, кровотечениях из полости носа и рта) может использоваться гемостатическая губка, наложение давящей повязки, обработка раны тромбином. При неосложненном кровоизлиянии ребенку необходим полный покой, холод, иммобилизация больного сустава гипсовой лонгетой, в дальнейшем – УВЧ, электрофорез, ЛФК, легкий массаж. Больным с гемофилией рекомендуется диета, обогащенная витаминами А, В, С, D, солями кальция и фосфора.

Прогноз и профилактика гемофилии

Длительная заместительная терапия приводит к изоиммунизации, образованию антител, блокирующих прокоагулянтную активность вводимых факторов, и неэффективности гемостатической терапии в обычных дозах. В таких случаях больному с гемофилией проводится плазмаферез, назначаются иммунодепрессанты. Поскольку больным с гемофилией проводится частое переливание компонентов крови, не исключается риск инфицирования ВИЧ-инфекцией, гепатитами В, С и D, герпесом, цитомегалией.

Легкая степень гемофилии не влияет на продолжительность жизни; при тяжелой гемофилии прогноз ухудшается при массивных кровотечениях, обусловленных операциями, травмами.

Профилактика предполагает проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность. Им показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога, детского ортопеда и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.